Exploration of drug-reactive genomic biomarkers for fluoropyrimidine anticancer drug treatment

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フッ化ピリミジン系抗がん剤の副作用発現に関与する遺伝的因子には人種差が存在し、日本人集団におけるバイオマーカーは未だ特定されていない。本年度は、東北大学クリニカルバイオバンクに血液検体が保存されているがん患者でフッ化ピリミジン系抗がん剤による化学療法が適応の患者約300例について、対象検体の選択と血液精製DNA検体のバイオバンクからの出庫を行い、DPYDおよびDPYS遺伝子の解析を進めている。並行して副作用発現情報を中心に臨床情報の抽出と整備を進めている。また、東北大学東北メディカル・メガバンク機構が公開している約3,500人規模の一般住民バイオバンクの全ゲノム解析情報データベースより抽出された、新規アミノ酸置換を伴う41種のDPYDバリアントおよび12種のDPYSバリアントについてin vitro酵素機能解析を行い、その酵素機能変化の程度を評価した。その結果、9種類のDPYD遺伝子多型および9種類のDPYS遺伝子多型で酵素機能が低下または消失することが明らかとなった。また、アミノ酸置換が酵素の立体構造に及ぼす影響をBlue Native-PAGEにより解析し、DPDおよびDHPaseの酵素活性には多量体形成が重要であることを見出した。これらのバリアントは日本人における副作用予測マーカー候補であり、当該遺伝子多型を有する患者がフッ化ピリミジン系抗がん剤を投与された場合に、副作用発現のリスクが上昇する可能性があると推測される。