内因性GABAによる腫瘍随伴骨髄球系細胞機能の制御

可溶性の低分子代謝物は、細胞内の生化学的なプロセスに不可欠な中間体であるだけでなく、生物活性を持ち細胞のシグナル伝達やエピジェネティックな制御などにも影響を与えることがある。γ-アミノ酪酸（GABA）は脳における抑制性の神経伝達物質として知られているが、末梢の免疫細胞の活性を制御する免疫調節分子としても注目されつつある。最近我々は、B細胞由来のGABAは単球からの分化過程に作用し、分化されたマクロファージの抗炎症機能を増強し、細胞傷害性CD8+T細胞を抑制することで、癌の成長を促進することを見出したが、単球の分化過程において自己分泌として骨髄球系細胞はGABAを合成し分泌することで骨髄球系細胞の分化と機能を制御するかどうか、まだ不明である。本研究では単球由来細胞の分化過程における内因性GABAの働きにより、癌微小環境の中で単球由来マクロファージと樹状細胞の機能を制御する作用機序を明らかにするため、我々は骨髄球系細胞特異的にGABA合成関連酵素欠損マウスを作製し、in-vitroおよびin-vivoにおける骨髄球系細胞の分化及び機能の変化を検証する。また、内因性GABAが制御する標的細胞・作用因子の同定、癌の成長および転移への影響を解析する。このように、サイトカインと同様に、可溶性の低分子代謝物であるGABAも自己分泌と傍分泌の総合作用により抗腫瘍免疫細胞の機能を制御する可能性があり、その作用機序を明らかにすることで、癌のより良い予防・治療法確立を目指す。

可溶性の低分子代謝物は、細胞内の生化学的なプロセスに不可欠な中間体であるだけでなく、生物活性を持ち細胞のシグナル伝達やエピジェネティックな制御などにも影響を与えることがある。γ-アミノ酪酸（GABA）は脳における抑制性の神経伝達物質として知られているが、末梢の免疫細胞の活性を制御する免疫調節分子としても注目されつつある。最近我々は、B細胞由来のGABAは単球からの分化過程に作用し、分化されたマクロファージの抗炎症機能を増強し、細胞傷害性CD8+T細胞を抑制することで、癌の成長を促進することを見出したが、単球の分化過程において自己分泌として骨髄球系細胞はGABAを合成し分泌することで骨髄球系細胞の分化と機能を制御するかどうか、まだ不明である。本研究では単球由来細胞の分化過程における内因性GABAの働きにより、癌微小環境の中で単球由来マクロファージと樹状細胞の機能を制御する作用機序を明らかにするため、我々は骨髄球系細胞特異的にGABA合成関連酵素欠損マウスを作製し、in-vitroおよびin-vivoにおける骨髄球系細胞の分化及び機能の変化を検証する。また、内因性GABAが制御する標的細胞・作用因子の同定、癌の成長および転移への影響を解析する。このように、サイトカインと同様に、可溶性の低分子代謝物であるGABAも自己分泌と傍分泌の総合作用により抗腫瘍免疫細胞の機能を制御する可能性があり、その作用機序を明らかにすることで、癌のより良い予防・治療法確立を目指す。