内因性GABAによる腫瘍随伴骨髄球系細胞機能の制御

内源性 GABA 对副肿瘤性骨髓细胞功能的调节

• 批准号: 22K15501
• 负责人: 章 白浩
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15501/
• 关键词: GABA; 骨髄球系細胞; 腫瘍

可溶性の低分子代謝物は、細胞内の生化学的なプロセスに不可欠な中間体であるだけでなく、生物活性を持ち細胞のシグナル伝達やエピジェネティックな制御などにも影響を与えることがある。γ-アミノ酪酸（GABA）は脳における抑制性の神経伝達物質として知られているが、末梢の免疫細胞の活性を制御する免疫調節分子としても注目されつつある。最近我々は、B細胞由来のGABAは単球からの分化過程に作用し、分化されたマクロファージの抗炎症機能を増強し、細胞傷害性CD8+T細胞を抑制することで、癌の成長を促進することを見出したが、単球の分化過程において自己分泌として骨髄球系細胞はGABAを合成し分泌することで骨髄球系細胞の分化と機能を制御するかどうか、まだ不明である。本研究では単球由来細胞の分化過程における内因性GABAの働きにより、癌微小環境の中で単球由来マクロファージと樹状細胞の機能を制御する作用機序を明らかにするため、我々は骨髄球系細胞特異的にGABA合成関連酵素欠損マウスを作製し、in-vitroおよびin-vivoにおける骨髄球系細胞の分化及び機能の変化を検証する。また、内因性GABAが制御する標的細胞・作用因子の同定、癌の成長および転移への影響を解析する。このように、サイトカインと同様に、可溶性の低分子代謝物であるGABAも自己分泌と傍分泌の総合作用により抗腫瘍免疫細胞の機能を制御する可能性があり、その作用機序を明らかにすることで、癌のより良い予防・治療法確立を目指す。

Soluble low molecular weight metabolites, intracellular biochemical intermediates, biological activity, cellular control effectsγ-Butyric acid (GABA) is an inhibitory neurotransmitter that regulates the activity of peripheral immune cells. Recently, it has been found that GABA derived from B cells plays an important role in the differentiation process of the cell, enhances the anti-inflammatory function of the differentiation process, inhibits the cytotoxic CD8 +T cells, promotes the growth of cancer, and secretes GABA synthesis and secretion in the differentiation process of the cell. In this study, we investigated the mechanism of endogenous GABA regulation in cell differentiation and dendritic cell function in microenvironment of cancer, and demonstrated the mechanism of differentiation and dendritic cell function regulation in-vitro and in-vivo in cell lineage specific GABA synthesis-related enzymes. Analysis of the effects of endogenous GABA on the regulation of target cells and factors, cancer growth and metastasis The mechanism of action of soluble low molecular weight metabolites of GABA, its secretion and secretion, and the possibility of controlling the function of anti-tumor immune cells are discussed.

项目成果

B細胞由来のGABAはIL－１０陽性マクロファージ誘導により抗腫瘍免疫を抑制する

B 细胞来源的 GABA 通过诱导 IL-10 阳性巨噬细胞抑制抗肿瘤免疫

• 发表时间: 2022
• 作者: Zhang Baihao;Vogelzang Alexis;Fagarasan Sidonia;Zhang Baihao;Zhang Baihao
• 通讯作者: Zhang Baihao

[臨床免疫・アレルギー科] 第 78 巻 第 1 号 -B細胞由来のGABAは IL-10 陽性マクロファージ誘導により抗腫瘍免疫を抑制する

[临床免疫学和过敏] 第 78 卷第 1 期 - B 细胞来源的 GABA 通过诱导 IL-10 阳性巨噬细胞抑制抗肿瘤免疫

• 发表时间: 2022
• 作者: Zhang Baihao;Zhang Baihao;Zhang Baihao
• 通讯作者: Zhang Baihao

B cell-derived GABA elicits IL-10(+) macrophages to limit anti-tumour immunity.

• DOI: 10.1038/s41586-021-04082-1
• 发表时间: 2021-11
• 期刊: Nature
• 影响因子: 64.8
• 作者: Zhang B;Vogelzang A;Miyajima M;Sugiura Y;Wu Y;Chamoto K;Nakano R;Hatae R;Menzies RJ;Sonomura K;Hojo N;Ogawa T;Kobayashi W;Tsutsui Y;Yamamoto S;Maruya M;Narushima S;Suzuki K;Sugiya H;Murakami K;Hashimoto M;Ueno H;Kobayashi T;Ito K;Hirano T;Shiroguchi K;Matsuda F;Suematsu M;Honjo T;Fagarasan S
• 通讯作者: Fagarasan S

[医学のあゆみ] 第 283 巻 第 13 号-B細胞由来のGABAは抗腫瘍免疫を抑制する

[医学史]第283卷第13期 - B细胞衍生的GABA抑制抗肿瘤免疫

• 发表时间: 2022
• 作者: Zhang Baihao;Zhang Baihao;Zhang Baihao;Zhang Baihao
• 通讯作者: Zhang Baihao

GABAを標的とする抗腫瘍免疫機構

针对GABA的抗肿瘤免疫机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Zhang Baihao;Vogelzang Alexis;Fagarasan Sidonia;Zhang Baihao
• 通讯作者: Zhang Baihao