膵癌におけるERKシグナルの揺らぎの観察と制御

本研究は、細胞内シグナルであるEGFR-ERK経路に注目し、その時間的ダイナミクスが癌に与える影響を明らかにし、そのダイナミクスを考慮した抗癌剤投与プログラムを創出することを目指す。特に、申請者がこれまでに報告している「ERK活性の揺らぎ」に注目し、それを指標にした新しい抗がん剤治療効果の評価を行う。現在、当初の計画通り、膵がん細胞のオルガノイド培養、ERK活性のライブイメージングを進めている。オルガノイド培養においては、それを包埋するマトリゲル内での空間的な位置などの影響から、当初、再現性のあるデータを取得することが困難であった。その問題に対し、オルガノイドを非選択かつ網羅的にライブイメージングする実験系を立ち上げ、さらにその画像から細胞を自動認識し、オルガノイドを細胞クラスターとして解析する画像解析プログラムを構築した。これにより、膵がん細胞の持つ不均一性という情報を再現性よく得ることが可能になり、EGFR-ERKシグナル経路の阻害薬の効果を統計的な信頼性を持って評価することが可能となった。これによって例えば、MEK阻害剤による細胞増殖抑制効果は5%のがん細胞で認められず、阻害剤の効果がない場合と同様の増殖活性を示すことがわかった。さらに、膵がん細胞を免疫不全マウスに移植した同所性担がんモデルにおいても生体ライブイメージングを進めており、イメージングウィンドウの導入により、およそ1ヶ月にわたって断続的にライブイメージングを行うことに成功している。時間的に変化する抗がん剤投与の方法については、無数の可能性があるため様々な条件を検討しているが、上記の定量的な解析手法によって、個々の薬剤の作用時間、効果のばらつきが明らかになってきており、2年目も同様のアプローチを用いて膵がんの増殖を抑制する最適な抗がん剤投与プログラムを最適化していく。

本研究は、細胞内シグナルであるEGFR-ERK経路に注目し、その時間的ダイナミクスが癌に与える影響を明らかにし、そのダイナミクスを考慮した抗癌剤投与プログラムを創出することを目指す。特に、申請者がこれまでに報告している「ERK活性の揺らぎ」に注目し、それを指標にした新しい抗がん剤治療効果の評価を行う。現在、当初の計画通り、膵がん細胞のオルガノイド培養、ERK活性のライブイメージングを進めている。オルガノイド培養においては、それを包埋するマトリゲル内での空間的な位置などの影響から、当初、再現性のあるデータを取得することが困難であった。その問題に対し、オルガノイドを非選択かつ網羅的にライブイメージングする実験系を立ち上げ、さらにその画像から細胞を自動認識し、オルガノイドを細胞クラスターとして解析する画像解析プログラムを構築した。これにより、膵がん細胞の持つ不均一性という情報を再現性よく得ることが可能になり、EGFR-ERKシグナル経路の阻害薬の効果を統計的な信頼性を持って評価することが可能となった。これによって例えば、MEK阻害剤による細胞増殖抑制効果は5%のがん細胞で認められず、阻害剤の効果がない場合と同様の増殖活性を示すことがわかった。さらに、膵がん細胞を免疫不全マウスに移植した同所性担がんモデルにおいても生体ライブイメージングを進めており、イメージングウィンドウの導入により、およそ1ヶ月にわたって断続的にライブイメージングを行うことに成功している。時間的に変化する抗がん剤投与の方法については、無数の可能性があるため様々な条件を検討しているが、上記の定量的な解析手法によって、個々の薬剤の作用時間、効果のばらつきが明らかになってきており、2年目も同様のアプローチを用いて膵がんの増殖を抑制する最適な抗がん剤投与プログラムを最適化していく。