脂肪肝の腫瘍免疫微小環境における骨髄由来免疫抑制細胞の役割と新規治療の開発

骨髓源性免疫抑制细胞在脂肪肝肿瘤免疫微环境中的作用及新疗法的开发

基本信息

批准号：
22K15541
负责人：
橋本昌和
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15541/
关键词：
肝内癌微小環境腫瘍免疫脂肪肝癌微小環境

项目摘要

食生活スタイルの変化により、脂肪肝や肥満の割合は増加傾向であり、2005年には33%程度であったBMI 25以上の人口は、2030年には約60%にも達するとの予想もある。それに伴い、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）を背景とする原発性肝癌も更に増えてくることが予想される。また近年化学療法の進歩によりコントロールが可能になり、切除の機会が増えてきた大腸癌などの転移性肝癌においても、背景肝に脂肪肝が増えている。我々はNASHを含めたNAFLDの肝腫瘍微小環境が原発性肝癌および転移性肝癌に対してどのような影響を与えるかを検討した。メチオニン・コリン欠乏食によりマウス脂肪肝モデルを作成し、腫瘍を脾臓より注射することにより、癌の転移を観察した。コントロール群に比べ脂肪肝モデル群で有意に多くの腫瘍を認めた。脂肪肝モデルにおいて、腫瘍免疫抑制が活性化された状態であり、腫瘍の転移、浸潤に免疫細胞が関連することを示しているものと考えられた。蛍光免疫染色で、リンパ球（CD8、CD4）が脂肪肝モデルでコントロール群と比べ有意に減少しており、脂肪肝モデルにおいて肝内の抗腫瘍免疫が低下していることが示唆された。本研究でフォーカスを当てているMDSC（骨髄由来免疫抑制細胞）は、脂肪肝モデルにおいて腫瘍周囲で増加を認めており、さらにフローサイトによる解析を進めている。また、MDSCおよびリンパ球の機能評価を行うことで、肝全体での脂肪肝モデルでの腫瘍免疫微小環境の変化について観察している。これにより、脂肪肝で活性化した腫瘍免疫のシグナルなどを解析し、脂肪肝における腫瘍が受ける影響について検討を行う予定である。

由于饮食生活方式的变化，脂肪肝和肥胖的比例正在上升，预计BMI的人口为25或更高，2005年约为33％，到2030年约为60％。因此，预计原发性肝癌的数量也会由非脂肪hohohohohohepatitis造成。此外，近年来，高级化疗使控制肝脏成为可能，并且即使在转移性肝癌（例如结肠癌），脂肪肝也有增加的切除机会。我们调查了包括NASH在内的NAFLD的肝肿瘤微环境如何对原发性和转移性肝癌产生影响。使用蛋氨酸 - 胆碱缺乏饮食创建了小鼠脂肪肝模型，并通过脾脏注入肿瘤以观察癌症的转移。与对照组相比，在脂肪肝模型组中观察到更多的肿瘤。在脂肪肝模型中，肿瘤免疫抑制被激活，表明免疫细胞与肿瘤转移和浸润有关。荧光免疫染色表明，与对照组相比，脂肪肝模型中的淋巴细胞（CD8，CD4）显着降低，这表明在脂肪肝模型中肝内抗肿瘤免疫降低。集中在这项研究中的MDSC（肌性衍生的免疫抑制细胞）在脂肪肝模型中的肿瘤周围增加了，并使用流部进行了进一步的分析。另外，通过评估MDSC和淋巴细胞的功能，我们观察到整个肝脏脂肪肝模型中肿瘤免疫微环境的变化。这将分析由脂肪肝激活的肿瘤免疫信号，并检查脂肪肝肿瘤的作用。