扁平上皮がんにおけるTHG-1の機能解析と新規診断法の開発

THG-1在鳞状细胞癌中的功能分析及新诊断方法的开发

• 批准号: 22K15596
• 负责人: 鄭 齢
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15596/
• 关键词: 扁平上皮癌; THG-1; HIF-1α; TSC22D4; HIF-1a

THG-1は扁平上皮癌で高発現するタンパク質で、食道扁平上皮癌細胞ではTHG-1のノックダウンにより、がん細胞の増殖、浸潤、腫瘍形成能が低下した。このような結果はがん細胞において過剰に発現したTHG-1が腫瘍形成や悪性化に関与している可能性を示す。さらに THG-1はMAPKシグナルによってリン酸化され、THG-1のリン酸化を誘導する増殖因子シグナル伝達経路の異常な活性化は、5割以上の扁平上皮癌で認められる。このような知見はがん細胞において過剰に活性化された THG-1(特にリン酸化)が、腫瘍形成の促進やがんの悪性化に寄与するものと考えられる。扁平上皮癌のおけるTHG-1の役割のさらなる理解及び臨床的な意義について明らかにすることができれば、新規診断及び分子標的治療に応用できると考えられる。相互作用タンパク質の同定は、THG-1の働きを解析する上で非常に重要な情報の一つである。申請者はTHG-1と結合するタンパク質として、プロリルヒドロキシラーゼを同定した。同定したタンパク質はHIF-1α(Hypoxia Inducible Factor-1α)の分解を誘導するプロリルヒドロキシラーゼタンハク質である。THG-1はそのプロリルヒドロキシラーゼとの相互作用を通してHIF-1αの分解を抑制し、この作用はTHG-1のリン酸化によって増強することを見出した。本来分解されるべきHIF-1αが扁平上皮癌でTHG-1により異常蓄積され、血管新生を誘導し、がん細胞の代謝リプログラミング、及び上皮間葉転換などを誘導することで、がんの増殖、浸潤及び転移など悪性化に寄与すると考られている。

THG-1 is highly expressed in squamous cell carcinoma cells, but THG-1 expression in esophageal squamous cell carcinoma cells is low in proliferation, invasion, and tumor formation. The results showed that THG-1 was associated with tumor formation and differentiation. The THG-1 gene expression pathway was induced by THG-1 gene expression, MAPK activation, and squamous cell carcinoma. The results showed that THG-1 was activated in the middle of the cell, and the formation of tumor was promoted in the middle of the cell. THG-1 gene expression in squamous cell carcinoma is important for understanding and clinical application. The interaction between THG-1 and THG-1 is very important. The applicant shall determine the quality of THG-1 and the price of THG-1. The same is true for HIF-1α(Hypoxia Inducible Factor-1α). THG-1 inhibits the decomposition of HIF-1α through the interaction between THG-1 and HIF-1α, and this interaction enhances the acidification of THG-1. HIF-1α is naturally dissociated from squamous cell carcinoma, THG-1 is abnormally accumulated, angiogenesis is induced, cellular metabolism is regulated, and epithelial mesenchymal turnover is induced.