T細胞老化制御による抗腫瘍活性増強法の確立

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今日、免疫細胞を用いた細胞療法ががん治療の選択肢の一つとして注目を集めている。中でもキメラ抗原受容体(CAR)T細胞に代表されるT 細胞養子免疫療法は一部のがんに対して優れた効果を発揮しているが、未だ多くのがん種に対してはその効果が限定的である。その原因の一つとして T細胞老化があげられる。養子T 細胞免疫療法では生体外で長期間T 細胞を培養し増殖させたものを生体内に移入する。その際、一部のT細胞にT細胞老化が誘導されることが報告され、抗腫瘍効果を十分に発揮できない状態であると考えられている。そこで生体に移入する前に、老化T 細胞及び老化前駆T 細胞を除去する方法が求められている。T 細胞は抗原刺激により細胞内代謝が大きく変化する「代謝リプログラミング」が起こる。我々は、代謝リプログラミングによる細胞内代謝変化がエピジェネティック変化を誘導し、老化を含むT細胞分化の運命決定に関与していると考えており、本研究では代謝産物解析と遺伝子解析を用いることで老化T細胞のマーカーを同定することを目標とした。我々の研究室では転写因子Bach2を欠損させたT細胞では抗原刺激後早期に老化様の表現型を示すことを報告している。これを老化T細胞モデルとして老化T細胞解析に用いた。老化T細胞による抗腫瘍活性能への影響を検証するため担がんマウスに対し活性化した野生型CD8 T細胞及びBach2欠損CD8 T細胞を移入した。腫瘍サイズを測定することで評価したところ、Bach2欠損CD8 T細胞移入群では野生型に比べ腫瘍サイズが抑制傾向にあった。そこでT細胞特異的Bach2欠損マウスに腫瘍を直接移入し抗腫瘍活性を評価したところ腫瘍を強く拒絶することがわかった。