T細胞老化制御による抗腫瘍活性増強法の確立

控制T细胞衰老增强抗肿瘤活性方法的建立

基本信息

批准号：
22K15609
负责人：
松岡祐子
金额：
$ 3万
依托单位：
Ehime University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

今日、免疫細胞を用いた細胞療法ががん治療の選択肢の一つとして注目を集めている。中でもキメラ抗原受容体(CAR)T細胞に代表されるT 細胞養子免疫療法は一部のがんに対して優れた効果を発揮しているが、未だ多くのがん種に対してはその効果が限定的である。その原因の一つとして T細胞老化があげられる。養子T 細胞免疫療法では生体外で長期間T 細胞を培養し増殖させたものを生体内に移入する。その際、一部のT細胞にT細胞老化が誘導されることが報告され、抗腫瘍効果を十分に発揮できない状態であると考えられている。そこで生体に移入する前に、老化T 細胞及び老化前駆T 細胞を除去する方法が求められている。T 細胞は抗原刺激により細胞内代謝が大きく変化する「代謝リプログラミング」が起こる。我々は、代謝リプログラミングによる細胞内代謝変化がエピジェネティック変化を誘導し、老化を含むT細胞分化の運命決定に関与していると考えており、本研究では代謝産物解析と遺伝子解析を用いることで老化T細胞のマーカーを同定することを目標とした。我々の研究室では転写因子Bach2を欠損させたT細胞では抗原刺激後早期に老化様の表現型を示すことを報告している。これを老化T細胞モデルとして老化T細胞解析に用いた。老化T細胞による抗腫瘍活性能への影響を検証するため担がんマウスに対し活性化した野生型CD8 T細胞及びBach2欠損CD8 T細胞を移入した。腫瘍サイズを測定することで評価したところ、Bach2欠損CD8 T細胞移入群では野生型に比べ腫瘍サイズが抑制傾向にあった。そこでT細胞特異的Bach2欠損マウスに腫瘍を直接移入し抗腫瘍活性を評価したところ腫瘍を強く拒絶することがわかった。

如今，使用免疫细胞的细胞疗法吸引了人们的注意，作为癌症治疗的一种选择。其中，以嵌合抗原受体（CAR）T细胞为代表的T细胞产物免疫疗法对某些癌症具有出色的作用，但其作用仍然限于许多癌症类型。原因之一是T细胞衰老。在收养T细胞免疫疗法中，T细胞长时间培养并在体外生长，然后转移到体内。目前，据报道，在某些T细胞中诱导T细胞衰老，并且认为抗肿瘤作用尚未完全施加。因此，需要一种方法来去除衰老的T细胞和衰老前体T细胞，然后才能转移到活体中。代谢重编程发生在这种情况下，T细胞由于抗原刺激而经历细胞内代谢的重大变化。我们认为，细胞内代谢通过代谢重编程引起的表观遗传变化，并参与确定T细胞分化的命运，包括衰老。在这项研究中，我们旨在通过使用代谢物分析和遗传分析来鉴定衰老T细胞的标志物。我们的实验室报告说，缺乏转录因子Bach2的T细胞在抗原刺激后早期表现出衰老样表型。这被用作衰老T细胞分析的衰老T细胞模型。为了验证衰老T细胞对抗肿瘤活性的影响，用活化的野生型CD8 T细胞和BACH2缺陷型CD8 T细胞转移了承肿的小鼠。通过测量肿瘤大小的评估表明，与野生型相比，肿瘤大小倾向于在Bach2缺陷型CD8 T细胞转移组中受到抑制。因此，将肿瘤直接转移到T细胞特异性Bach2缺陷型小鼠中，并评估其抗肿瘤活性，并发现肿瘤被强烈拒绝。