T細胞老化制御による抗腫瘍活性増強法の確立

控制T细胞衰老增强抗肿瘤活性方法的建立

• 批准号: 22K15609
• 负责人: 松岡 祐子
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15609/
• 关键词: T細胞老化; 老化T細胞; Bach2; 腫瘍免疫; エピジェネティック制御; 代謝リプログラミング; T細胞養子免疫療法

今日、免疫細胞を用いた細胞療法ががん治療の選択肢の一つとして注目を集めている。中でもキメラ抗原受容体(CAR)T細胞に代表されるT 細胞養子免疫療法は一部のがんに対して優れた効果を発揮しているが、未だ多くのがん種に対してはその効果が限定的である。その原因の一つとして T細胞老化があげられる。養子T 細胞免疫療法では生体外で長期間T 細胞を培養し増殖させたものを生体内に移入する。その際、一部のT細胞にT細胞老化が誘導されることが報告され、抗腫瘍効果を十分に発揮できない状態であると考えられている。そこで生体に移入する前に、老化T 細胞及び老化前駆T 細胞を除去する方法が求められている。T 細胞は抗原刺激により細胞内代謝が大きく変化する「代謝リプログラミング」が起こる。我々は、代謝リプログラミングによる細胞内代謝変化がエピジェネティック変化を誘導し、老化を含むT細胞分化の運命決定に関与していると考えており、本研究では代謝産物解析と遺伝子解析を用いることで老化T細胞のマーカーを同定することを目標とした。我々の研究室では転写因子Bach2を欠損させたT細胞では抗原刺激後早期に老化様の表現型を示すことを報告している。これを老化T細胞モデルとして老化T細胞解析に用いた。老化T細胞による抗腫瘍活性能への影響を検証するため担がんマウスに対し活性化した野生型CD8 T細胞及びBach2欠損CD8 T細胞を移入した。腫瘍サイズを測定することで評価したところ、Bach2欠損CD8 T細胞移入群では野生型に比べ腫瘍サイズが抑制傾向にあった。そこでT細胞特異的Bach2欠損マウスに腫瘍を直接移入し抗腫瘍活性を評価したところ腫瘍を強く拒絶することがわかった。

Today, immune cell を い た cell therapy が が ん treatment の sentaku limb の a つ と し て attention を set め て い る. In で も キ メ ラ antigen by let body (CAR) T cells に representative さ れ る adopted T cells immunotherapy は a の が ん に し seaborne て optimal れ た unseen fruit を 発 swing し て い る が, not だ く の が ん kind に し seaborne て は そ の unseen fruit が qualified で あ る. Youdaoplaceholder0 そ cause <e:1> 1 と と て て T cell aging があげられる. Adoptive T-cell immunotherapy で させた in vitro で long-term T-cell を culture <s:1> proliferation させた <s:1> <s:1> を を in vivo に transfer する. そ の international, a の に T T cells induced aging が さ れ る こ と が report さ れ, swollen sores unseen fruit を very に 発 swing で き な い state で あ る と exam え ら れ て い る. そ こ で raw body に move す る び に, aging T cells and ageing before 駆 t-cell を remove す る method が め ら れ て い る. T cell <s:1> antigen stimulation of によ <s:1> intracellular metabolism が major <s:1> く changes する "metabolism リプログラ グ グ" が initiate <s:1> る. I 々 は, metabolic リ プ ロ グ ラ ミ ン グ に よ る metabolism in cells - the が エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク - induced し を, aging を containing む T cell differentiation の destiny decided に masato and し て い る と exam え て お り, this study で は metabolites と but 伝 son parse を with い る こ と で T cell aging の マ ー カ ー を with fixed す る こ と を target と し た. I 々 の laboratory で は planning write factor Bach2 を owe loss さ せ た t-cell で は antigen stimulation early aging に others の phenotype を shown す こ と を report し て い る. <s:1> れを aging T cells モデ た と <s:1> て aging T cells analysis に use に た た. T cell aging に よ る resistance swollen sores can active へ の influence を 検 card す る た め bear が ん マ ウ ス に し seaborne activeness し た wild-type CD8 T cells and び Bach2 owe damage of CD8 T cells を move し た. Determination of swollen sores サ イ ズ を す る こ と で review 価 し た と こ ろ, CD8 T cells into group of Bach2 owe loss で は wild-type に than べ swollen sores サ イ ズ が restrain tendency に あ っ た. そ こ で T cells specific Bach2 owe loss マ ウ ス に swollen sores を directly into し swollen sores active を resistance rating 価 し た と こ ろ swollen sores を strong く refused す る こ と が わ か っ た.