抑制性神経回路に着目した自閉スペクトラム症病態の解明と新たな治療戦略の探索

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自閉スペクトラム症（ASD）は、生後初期から認められる社会性の障害や固執的な反復行動を主な特徴とし、胎生・発達期にかけての「神経回路の形成障害」が、発症要因として注目を集める。しかしその一方で、こうした回路形成障害の実態やASDとの因果関係については多くが未解明であり、病態理解を基礎とした合理的な治療法の開発が困難な状況にある。重要なことに、ASDを伴うTimothy症候群の患者では、L型カルシウムチャネルの1アミノ酸変異（G406R、カルシウム流入を過剰に増大）が同定されている。そのため我々は、Timothy症候群モデルマウスの作製と解析を行い、ASD様の行動異常や、抑制性神経回路の形成障害を見出した。本研究では、こうした神経回路形成障害とASD様行動との因果関係を明らかにし、破綻した神経回路を標的とした実験的治療を行う。初年度においては、抑制性神経細胞選択的に、G406R変異型L型カルシウムチャネルを発現させ、マウス行動の評価を行った。その結果、興味深いことに、興奮性・抑制性神経細胞に同変異型チャネルを発現させた際に観察された、顕著なASD様の行動異常が観察されなかった。当研究成果は、興奮性神経細胞におけるG406R変異型L型カルシウムチャネルの発現が、ASD様の行動異常の原因となることを強く示唆するものである。またさらに、計画していた治療的介入の予備的検討に着手し、ウイルスベクターを用いた同変異型チャネルのノックアウトを実施した。