抑制性神経回路に着目した自閉スペクトラム症病態の解明と新たな治療戦略の探索

阐明自闭症谱系障碍的病理并探索以抑制性神经回路为重点的新治疗策略

• 批准号: 22K15638
• 负责人: 堀金 慎一郎
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15638/
• 关键词: 神経発達障害; 神経回路病態; Timothy症候群; カルシウムシグナリング; 病態モデルマウス; L型カルシウムチャネル; 自閉スペクトラム症; 神経回路形成; カルシウムシグナリング破綻

自閉スペクトラム症（ASD）は、生後初期から認められる社会性の障害や固執的な反復行動を主な特徴とし、胎生・発達期にかけての「神経回路の形成障害」が、発症要因として注目を集める。しかしその一方で、こうした回路形成障害の実態やASDとの因果関係については多くが未解明であり、病態理解を基礎とした合理的な治療法の開発が困難な状況にある。重要なことに、ASDを伴うTimothy症候群の患者では、L型カルシウムチャネルの1アミノ酸変異（G406R、カルシウム流入を過剰に増大）が同定されている。そのため我々は、Timothy症候群モデルマウスの作製と解析を行い、ASD様の行動異常や、抑制性神経回路の形成障害を見出した。本研究では、こうした神経回路形成障害とASD様行動との因果関係を明らかにし、破綻した神経回路を標的とした実験的治療を行う。初年度においては、抑制性神経細胞選択的に、G406R変異型L型カルシウムチャネルを発現させ、マウス行動の評価を行った。その結果、興味深いことに、興奮性・抑制性神経細胞に同変異型チャネルを発現させた際に観察された、顕著なASD様の行動異常が観察されなかった。当研究成果は、興奮性神経細胞におけるG406R変異型L型カルシウムチャネルの発現が、ASD様の行動異常の原因となることを強く示唆するものである。またさらに、計画していた治療的介入の予備的検討に着手し、ウイルスベクターを用いた同変異型チャネルのノックアウトを実施した。

Autism Disorder (ASD) is characterized by social barriers and persistent repetitive actions during early postnatal development. The condition of the circuit forming the obstacle and the causal relationship between ASD and ASD are difficult to understand, the basis of pathological understanding and reasonable treatment. Important: Patients with Timothy syndrome associated with ASD have the same symptoms as those with L-type diabetes (G406R, increased inflow). The analysis of the mechanism of ASD and the formation of inhibitory neurologic circuits have been found This study is aimed at clarifying the causal relationship between the formation of neural circuits and ASD actions, and the treatment of neural circuit defects. In the early years, the selection of inhibitory neurocytes, G406R heteromorphic L-type neurogenesis, and its action were evaluated. The results, excitement, and inhibition of neurogenesis are observed at the time of discovery, and abnormal behavior is observed at the time of discovery. When the results of the study, excitatory neurons G406R heterotypic L-type cluster development, ASD behavior abnormal causes, and other strong implications. A preliminary study of planned therapeutic interventions has been initiated and implemented.

项目成果

Development of a nervous system-specific conditional knock-in mouse strain of a gain-of-function mutation in L-type Ca2+ channel associated with Timothy syndrome

开发与蒂莫西综合征相关的 L 型 Ca2 通道功能获得性突变的神经系统特异性条件敲入小鼠品系

• 发表时间: 2022
• 作者: Ozawa Y;Pan M;Abe M;Sakimura K;Horigane S;Takemoto-Kimura S
• 通讯作者: Takemoto-Kimura S

Calcium transients control a morphogenetic cycle underlying neuronal migratory movement

钙瞬变控制神经元迁移运动的形态发生周期

• 发表时间: 2022
• 作者: Horigane S;Takemoto-Kimura S;Kamijo S;Adachi-Morishima A;Fujii H;Bito H
• 通讯作者: Bito H

Phenotypic characterization of a novel mouse model for Timothy syndrome by a behavioral assessment battery

通过行为评估组对蒂莫西综合征新型小鼠模型进行表型表征

• 发表时间: 2022
• 作者: Pan M;Ozawa Y;Ueda S;Abe M;Sakimura K;Horigane S;Takemoto-Kimura S
• 通讯作者: Takemoto-Kimura S