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A new therapeutic strategy for pediatric solid tumors that activates P53 for personalized medicine

激活 P53 进行个性化医疗的儿科实体瘤新治疗策略

基本信息

批准号：
22K15900
负责人：
石原由香
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Kagoshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

がん抑制因子P53を制御するリボソームストレス応答機構が明らかになってきた。リボソームストレス応答が起こると、リボソーム蛋白質L11(RPL11)を核小体内に保持させるPICT1たんぱく質が分解し、RPL11が核小体から放出され、これがMDM2と結合し、MDM2によるp53の分解を抑制する。結果として、p53が安定化し、腫瘍細胞の増殖が抑制される。所属する研究室ではこれまでに、リボソームストレス応答が、成人の固形腫瘍細胞の増殖や、個体の腫瘍化形成を抑制すること、臨床的にも成人の大腸癌や食道癌、肺癌、胃癌において、この応答が強い患者群は生存期間が延長する傾向を見出した。このように、リボソームストレス応答は腫瘍化進展を抑制する重要な機構と考えられたが、この機構が抗がん剤の感受性や治療効果と関連するかについては不明な点が多い。そこで本研究では、新たにリボソームストレス応答を誘導する薬剤として、トポイソメラーゼ阻害剤を同定し、トポイソメラーゼ阻害剤に対する感受性にリボソームストレス応答が関与するかを検討した。その結果、細胞増殖アッセイによって、RPL11を発現抑制させると、トポイソメラーゼ阻害剤に対する感受性が大幅に低下した。さらに、p53とその下流の標的タンパク質発現量を検討し、RPL11ノックダウンによりp53経路の活性化が抑制されることを明らかにした。以上のことから、リボソームストレス応答がトポイソメラーゼ阻害剤の治療感受性を制御すると考えられ、今後、RPL11の発現量を増加させる薬剤が開発されれば、トポイソメラーゼ阻害剤の治療効果を高めることに貢献できる可能性がある。

The inhibition factor P53 controls the expression of the protein and the response mechanism. The protein L11(RPL11) is retained in nucleosomes, and the protein is dissociated from nucleosomes. RPL11 is released from nucleosomes, and MDM2 binds to and inhibits the dissociation of p53 from MDM2. The results showed that p53 was stabilized and proliferation of tumor cells was inhibited. In our laboratory, we found that there was a tendency to prolong the survival time of adult colorectal cancer, esophageal cancer, lung cancer and gastric cancer. The key mechanisms for inhibiting the progression of cancer are the sensitivity of the resistance to cancer, the therapeutic effect, and the relationship between the two mechanisms. This study is aimed at exploring new ways to improve the sensitivity of resistance. As a result, cell proliferation and RPL11 expression were significantly inhibited. In this paper, we discuss the quantity of p53 and p53 downstream target protein, RPL11 and p53 activation. In the future, the occurrence of RPL 11 will increase. The occurrence of RPL11 will increase. The occurrence of RPL11 will increase.