血管周囲組織のストレス応答機構に着目した動脈硬化進展機序の解明

聚焦血管周围组织应激反应机制阐明动脉硬化进展机制

• 批准号: 22K16097
• 负责人: 安達 裕助
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16097/
• 关键词: 動脈硬化; 血管周囲組織; 褐色化

血管傷害は局所的な炎症を誘発し、長期間にわたる炎症は病的な血管リモデリングを引き起こす。血管の創傷治癒において、炎症型マクロファージと抗炎型マクロファージのバランスは非常に重要である。炎症消退の主要なプロセスは、炎症型マクロファージが抗炎症型マクロファージにシフトすることによって達成されるものの、そのメカニズムは十分に解明されていない。研究代表者らは、血管傷害が血管周囲脂肪組織（PVAT）の褐色化を誘発すること、PVATの褐色化を阻害すると傷害後の内膜の肥厚と炎症型マクロファージの集積が増悪すること、逆に褐色化の促進は血管リモデリングと炎症型マクロファージの集積を抑制することを明らかにした。これらの知見から、PVATの褐色化が、血管傷害後の炎症消退に極めて重要な役割を担っていることが示唆された。また、PVATの局所的な褐色化促進により、傷害後の病的な血管リモデリングが抑制されたことから、PVATは傍分泌によって近接する動脈に直接作用し、血管傷害に対する病態生理反応を媒介することが示唆された。そこで研究代表者らは、シングルセルRNA-seqデータ解析の結果から、褐色化したPVAT由来の抗炎症アディポカインとしてNRG4を同定した。NRG4は、ErbB受容体チロシンキナーゼを介して作用するNRGタンパク質ファミリーの一員である。研究代表者らは、Nrg4をノックダウンすることで、褐色化PVATによるマクロファージの抗炎症型への分極作用が消失し、褐色化PVATの血管傷害に対する抗炎症作用がキャンセルされることを確認した。さらに、ヒト病理組織標本を用いて、傷害を受けたヒト大動脈でもPVATの褐色化現象が起きていることを確認した。

The な inflammation を at the <s:1> site of vascular injury induces を, and the な blood vessels with long-term にわたる inflammatory <e:1> disease リモデリ <s:1> グを lead to グを and <s:1> す. Vascular の wounds heal に お い て, inflammatory マ ク ロ フ ァ ー ジ と type anti-inflammatory マ ク ロ フ ァ ー ジ の バ ラ ン ス は very important で に あ る. Inflammation subsidise の main な プ ロ セ ス は, inflammatory マ ク ロ フ ァ ー ジ が type anti-inflammatory マ ク ロ フ ァ ー ジ に シ フ ト す る こ と に よ っ て reached さ れ る も の の, そ の メ カ ニ ズ ム は very に interpret さ れ て い な い. Research representatives ら は, vascular damage が weeks 囲 adipose tissue (PVAT) の Browning を 発 lure す る こ と, PVAT の Browning を resistance against す る と damage after の lining の hypertrophy と inflammatory マ ク ロ フ ァ ー ジ の set product が raised 悪 す る こ と, reverse に Browning の promote は vascular リ モ デ リ ン グ と inflammatory マ ク ロ フ ァ ー ジ の set product を inhibit す る Youdaoplaceholder3 とを Ming ら た に た た. こ れ ら の knowledge か ら, PVAT の Browning が, after vascular injury の inflammation subsidise に め cut を bear っ て important な service て い る こ と が in stopping さ れ た. ま た, PVAT の bureau な Browning promote に よ り, injury な の disease after vascular リ モ デ リ ン グ が inhibit さ れ た こ と か ら, PVAT は alongside secretion に よ っ て nearly meet す る artery に direct action し, vascular injury に す seaborne る pathological physiological anti 応 を medium す る こ と が in stopping さ れ た. そ こ で research representatives ら は, シ ン グ ル セ ル RNA - seq デ ー タ analytical results の か ら, brown し た PVAT origin の anti-inflammatory ア デ ィ ポ カ イ ン と し て NRG4 を with fixed し た. NRG4 は, ErbB let body チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ を interface し て role す る NRG タ ン パ ク qualitative フ ァ ミ リ ー one の で あ る. Research representatives ら は, Nrg4 を ノ ッ ク ダ ウ ン す る こ と で, brown PVAT に よ る マ ク ロ フ ァ ー ジ の type anti-inflammatory へ の polarization effect disappear が し, Browning PVAT の vascular damage に す seaborne る antiinflammatory effects が キ ャ ン セ ル さ れ る こ と を confirm し た. さ ら に, ヒ ト pathological tissue specimens を い て, damage を け た ヒ ト artery で も PVAT の Browning phenomenon since が き て い る こ と を confirm し た.

项目成果

A pacing-controlled protocol for frequency-diastolic relations distinguishes diastolic dysfunction specific to a mouse HFpEF model

频率-舒张关系的起搏控制方案可区分小鼠 HFpEF 模型特有的舒张功能障碍

• DOI: 10.1152/ajpheart.00241.2022
• 发表时间: 2022
• 期刊: American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology
• 影响因子: 4.8
• 作者: Numata Genri;Takimoto Eiki;Kariya Taro;Adachi Yusuke;Tokiwa Hiroyuki;Toyoda Masayuki;Mafune Ryo;Saito Yoshihiro;Nakamura Shun;Ueda Kazutaka;Ikeda Yuichi;Komuro Issei
• 通讯作者: Komuro Issei

Tie2-Cre-Induced Inactivation of Non-Nuclear Estrogen Receptor-α Signaling Abrogates Estrogen Protection Against Vascular Injury.

• DOI: 10.1016/j.jacbts.2022.07.001
• 发表时间: 2023-01
• 期刊: JACC-BASIC TO TRANSLATIONAL SCIENCE
• 影响因子: 9.7
• 作者: Liu, Pang -Yen;Fukuma, Nobuaki;Hiroi, Yukio;Kunita, Akiko;Tokiwa, Hiroyuki;Ueda, Kazutaka;Kariya, Taro;Numata, Genri;Adachi, Yusuke;Tajima, Miyu;Toyoda, Masayuki;Li, Yuxin;Noma, Kensuke;Harada, Mutsuo;Toko, Haruhiro;Ushiku, Tetsuo;Kanai, Yoshimitsu;Takimoto, Eiki;Liao, James K.;Komuro, Issei
• 通讯作者: Komuro, Issei

血管周囲脂肪組織の褐色化は血管の炎症とリモデリングを制御する

血管周围脂肪组织褐变控制血管炎症和重塑

• 发表时间: 2022
• 作者: 安達 裕助;上田 和孝;伊藤 薫;野村 征太郎;瀧本 英樹;小室 一成
• 通讯作者: 小室 一成