血管周囲組織のストレス応答機構に着目した動脈硬化進展機序の解明

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血管傷害は局所的な炎症を誘発し、長期間にわたる炎症は病的な血管リモデリングを引き起こす。血管の創傷治癒において、炎症型マクロファージと抗炎型マクロファージのバランスは非常に重要である。炎症消退の主要なプロセスは、炎症型マクロファージが抗炎症型マクロファージにシフトすることによって達成されるものの、そのメカニズムは十分に解明されていない。研究代表者らは、血管傷害が血管周囲脂肪組織（PVAT）の褐色化を誘発すること、PVATの褐色化を阻害すると傷害後の内膜の肥厚と炎症型マクロファージの集積が増悪すること、逆に褐色化の促進は血管リモデリングと炎症型マクロファージの集積を抑制することを明らかにした。これらの知見から、PVATの褐色化が、血管傷害後の炎症消退に極めて重要な役割を担っていることが示唆された。また、PVATの局所的な褐色化促進により、傷害後の病的な血管リモデリングが抑制されたことから、PVATは傍分泌によって近接する動脈に直接作用し、血管傷害に対する病態生理反応を媒介することが示唆された。そこで研究代表者らは、シングルセルRNA-seqデータ解析の結果から、褐色化したPVAT由来の抗炎症アディポカインとしてNRG4を同定した。NRG4は、ErbB受容体チロシンキナーゼを介して作用するNRGタンパク質ファミリーの一員である。研究代表者らは、Nrg4をノックダウンすることで、褐色化PVATによるマクロファージの抗炎症型への分極作用が消失し、褐色化PVATの血管傷害に対する抗炎症作用がキャンセルされることを確認した。さらに、ヒト病理組織標本を用いて、傷害を受けたヒト大動脈でもPVATの褐色化現象が起きていることを確認した。