メカニカルストレス異常応答を標的としたマルファン症候群の病態解明と創薬開発

マルファン症候群(MFS)モデルマウスやMFSのヒト大動脈組織において、TGF-βシグナルの過剰な活性化が検出されるが、フィブリリン1をコードするFBN1遺伝子変異を原因とする本症の病態発症・進展機序は依然として一元的に説明できていない。近年、本症動脈壁での機械的刺激感受性の異常や細胞外シグナル調節キナーゼ活性化などが報告され、アンジオテンシンII(Ang II)1型（AT1）受容体阻害薬(ARB)ロサルタンがこれらを抑制し、病態進展を防ぐ可能性が示唆された。しかし、無作為化比較対照試験ではβ遮断薬を上回る効果を得られなかった。本疾患の核心的な問題点は、FBN1遺伝子変異により大動脈瘤が形成される分子病態については依然として不明な点が多く残され、有効な治療法が確立されていないことである。我々は、MFSの大動脈瘤形成には、大動脈内皮細胞におけるメカニカルストレスの異常応答に伴うキサンチンオキシドレダクターゼ(XOR)の過剰発現とそれに由来する酸化ストレスが重要であることを見出してきた。しかし依然として、Fbn1 C1041G/+ マウスの大動脈における外膜周囲のマクロファージXORの役割やメカニカルストレスによる血管内皮細胞(vECs)でのXOR発現誘導の上流の機序の詳細は不明である。またFBN1遺伝子変異に始まる大動脈瘤形成が、最終的には大動脈の全層にわたる組織破綻や炎症を惹起する複雑な機能的細胞応答の全容は未解明である。本疾患は、発症率2-3/10,000人と比較的高く全国で約2万人近くの患者がいるとされ、若年の突然死の原因となる難治性疾患である。本研究の成果次第では、患者のQOLや予後を向上させることが期待でき、厚生労働行政上の意義は大きいと考えられる。今回、MFSの病態解明と創薬を目的とした上記の課題に取り組むことで、上記目的を果たしたいと考えている。

マルファン症候群(MFS)モデルマウスやMFSのヒト大動脈組織において、TGF-βシグナルの過剰な活性化が検出されるが、フィブリリン1をコードするFBN1遺伝子変異を原因とする本症の病態発症・進展機序は依然として一元的に説明できていない。近年、本症動脈壁での機械的刺激感受性の異常や細胞外シグナル調節キナーゼ活性化などが報告され、アンジオテンシンII(Ang II)1型（AT1）受容体阻害薬(ARB)ロサルタンがこれらを抑制し、病態進展を防ぐ可能性が示唆された。しかし、無作為化比較対照試験ではβ遮断薬を上回る効果を得られなかった。本疾患の核心的な問題点は、FBN1遺伝子変異により大動脈瘤が形成される分子病態については依然として不明な点が多く残され、有効な治療法が確立されていないことである。我々は、MFSの大動脈瘤形成には、大動脈内皮細胞におけるメカニカルストレスの異常応答に伴うキサンチンオキシドレダクターゼ(XOR)の過剰発現とそれに由来する酸化ストレスが重要であることを見出してきた。しかし依然として、Fbn1 C1041G/+ マウスの大動脈における外膜周囲のマクロファージXORの役割やメカニカルストレスによる血管内皮細胞(vECs)でのXOR発現誘導の上流の機序の詳細は不明である。またFBN1遺伝子変異に始まる大動脈瘤形成が、最終的には大動脈の全層にわたる組織破綻や炎症を惹起する複雑な機能的細胞応答の全容は未解明である。本疾患は、発症率2-3/10,000人と比較的高く全国で約2万人近くの患者がいるとされ、若年の突然死の原因となる難治性疾患である。本研究の成果次第では、患者のQOLや予後を向上させることが期待でき、厚生労働行政上の意義は大きいと考えられる。今回、MFSの病態解明と創薬を目的とした上記の課題に取り組むことで、上記目的を果たしたいと考えている。