メカニカルストレス異常応答を標的としたマルファン症候群の病態解明と創薬開発

阐明马凡综合征的病理学和针对异常机械应力反应的药物发现

• 批准号: 22K16129
• 负责人: 八木 宏樹
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16129/
• 关键词: マルファン症候群; メカニカルストレス; インバースアゴニスト活性; 一細胞解析; 三次元培養シート

マルファン症候群(MFS)モデルマウスやMFSのヒト大動脈組織において、TGF-βシグナルの過剰な活性化が検出されるが、フィブリリン1をコードするFBN1遺伝子変異を原因とする本症の病態発症・進展機序は依然として一元的に説明できていない。近年、本症動脈壁での機械的刺激感受性の異常や細胞外シグナル調節キナーゼ活性化などが報告され、アンジオテンシンII(Ang II)1型（AT1）受容体阻害薬(ARB)ロサルタンがこれらを抑制し、病態進展を防ぐ可能性が示唆された。しかし、無作為化比較対照試験ではβ遮断薬を上回る効果を得られなかった。本疾患の核心的な問題点は、FBN1遺伝子変異により大動脈瘤が形成される分子病態については依然として不明な点が多く残され、有効な治療法が確立されていないことである。我々は、MFSの大動脈瘤形成には、大動脈内皮細胞におけるメカニカルストレスの異常応答に伴うキサンチンオキシドレダクターゼ(XOR)の過剰発現とそれに由来する酸化ストレスが重要であることを見出してきた。しかし依然として、Fbn1 C1041G/+ マウスの大動脈における外膜周囲のマクロファージXORの役割やメカニカルストレスによる血管内皮細胞(vECs)でのXOR発現誘導の上流の機序の詳細は不明である。またFBN1遺伝子変異に始まる大動脈瘤形成が、最終的には大動脈の全層にわたる組織破綻や炎症を惹起する複雑な機能的細胞応答の全容は未解明である。本疾患は、発症率2-3/10,000人と比較的高く全国で約2万人近くの患者がいるとされ、若年の突然死の原因となる難治性疾患である。本研究の成果次第では、患者のQOLや予後を向上させることが期待でき、厚生労働行政上の意義は大きいと考えられる。今回、MFSの病態解明と創薬を目的とした上記の課題に取り組むことで、上記目的を果たしたいと考えている。

The pathogenesis of MFS, the activation of TGF-β in the arterial tissue of MFS, the causes of FBN1 gene variation, the pathogenesis of MFS, and the mechanism of progression remain uncomplicated. In recent years, abnormal response to mechanical stimuli in the arterial wall of this disease, extracellular regulation, and activation have been reported, and inhibition of receptor inhibition (ARB) by receptor inhibitor II(Ang II) type 1 (AT1) and prevention of disease progression have been demonstrated. The results of this experiment are as follows: The core problem of this disease is that the FBN1 gene is different, the molecular pathology is still unknown, and the treatment is established. We believe that MFS aneurysm formation is an important factor in the abnormal response of aortic endothelial cells. The details of the upstream mechanism induced by XOR in vascular endothelial cells (vECs) are unknown. FBN1 gene differentiation begins with the formation of arterial tumors, and eventually causes inflammation in all layers of the artery. The disease rate is 2-3/10,000 people, which is relatively high in the whole country. About 20,000 people suffer from it, and the cause of sudden death is difficult to treat. The results of this study are in the order of QOL, expectation and administrative significance. The problem of MFS is that it is difficult to solve the problem.

项目成果

特集 大動脈疾患, 末梢動脈疾患の最新トピックス、遺伝性大動脈瘤の基礎と臨床

专题 有关主动脉疾病、外周动脉疾病、遗传性主动脉瘤的基础知识和临床实践的最新主题

• 发表时间: 2022
• 作者: Yagi Hiroki;Takiguchi Hiroshi;Takeda Norifumi;Inuzuka Ryo;Taniguchi Yuki;Porto Kristine Joyce;Ishiura Hiroyuki;Mitsui Jun;Morita Hiroyuki;Komuro Issei;八木宏樹;八木宏樹
• 通讯作者: 八木宏樹

知っておきたいこと ア・ラ・カルト ロイス・ディーツ症候群、Medical Practice

您需要了解的内容 点菜 Lois Dietz 综合症，医疗实践

• 发表时间: 2022
• 作者: 八木宏樹;武田憲文
• 通讯作者: 武田憲文

コラム7 ;Marfan症候群と大動脈基部拡大

第 7 栏；马凡综合征和主动脉根部增大

• 发表时间: 2022
• 作者: 八木宏樹;武田憲文
• 通讯作者: 武田憲文

New molecularly targeted therapy for prevention of aortic aneurysm progression in Marfan syndrom; From Bench to Bedside

预防马凡综合征主动脉瘤进展的新分子靶向疗法；

• 发表时间: 2023
• 作者: Yagi Hiroki;Takiguchi Hiroshi;Takeda Norifumi;Inuzuka Ryo;Taniguchi Yuki;Porto Kristine Joyce;Ishiura Hiroyuki;Mitsui Jun;Morita Hiroyuki;Komuro Issei;八木宏樹
• 通讯作者: 八木宏樹

各論3 遺伝性大動脈瘤とゲノム診療 、「Ｖｉｔａ」（No.１６２）大動脈疾患ー最近の話題

具体讨论3：遗传性主动脉瘤与基因组治疗，《Vita》（第162期）主动脉疾病-近期话题

• 发表时间: 2022
• 作者: Yagi Hiroki;Takiguchi Hiroshi;Takeda Norifumi;Inuzuka Ryo;Taniguchi Yuki;Porto Kristine Joyce;Ishiura Hiroyuki;Mitsui Jun;Morita Hiroyuki;Komuro Issei;八木宏樹;八木宏樹;八木宏樹
• 通讯作者: 八木宏樹