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肺がんのEGFR阻害剤耐性獲得における糖鎖機能の解明

阐明聚糖在肺癌中获得 EGFR 抑制剂耐药性的功能

基本信息

批准号：
22K16183
负责人：
前田賢人
金额：
$ 3万
依托单位：
Osaka International Cancer Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

上皮成長因子受容体(EGFR)のチロシンキナーゼドメインに活性型変異(L858Rなど)を有する非小細胞肺がん(NSCLC)の治療には、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKIs)が使用される。EGFR-TKIははじめ顕著な効果を示すが、長期投与によりがん細胞が耐性を獲得することが問題となっている。NSCLCのEGFR-TKIに対する耐性様式には、EGFRの二次変異や他の受容体型チロシンキナーゼ(RTK)の活性化などがあることが知られているが、がん細胞がこれらを獲得するまでの詳細な分子メカニズムは十分に理解されていない。本研究ではこのメカニズムの解明を糖鎖生物学の視点からアプローチしている。本研究初年度である本年度では、EGFRにL858R変異を有するNSCLC細胞株II-18を用いて樹立した2種類のゲフィチニブ(EGFR-TKIの1種)耐性株の細胞表面の糖鎖構造を解析した結果、糖転移酵素N-アセチルグルコサミン転移酵素V(GnT-V)が合成する糖鎖が増加していることが判明した。またこの結果に付随し、GnT-Vの細胞内タンパク質発現と酵素活性が亢進していた。またレクチンブロット解析により、200 kDa付近に両耐性株で発現が増加しているGnT-V合成糖鎖のキャリアタンパク質を発見した。このキャリアタンパク質は質量分析により、腫瘍マーカーの1つであるCarcinoembryonic antigen (CEA)であることが判明した。今後はNSCLCのゲフィチニブ耐性獲得におけるCEA及びGnT-Vの役割を解析する。

EGFR receptor (EGFR) and active form (L858R) are used in the treatment of NSCLC and EGFR receptor inhibitors (EGFR-TKIs). EGFR-TKI has been shown to be resistant to long-term effects. NSCLC EGFR-TKI related tolerance equation, EGFR secondary variation and other receptor type, RTK activation, knowledge, cell acquisition, detailed molecular structure, understanding. This study is aimed at clarifying the biological perspective of glycophylloids. In the first year of this study, the NSCLC cell line II-18 with EGFR L858R variant was used to establish two types of EGFR-TKI (EGFR-TKI) resistant strains. As a result, it was found that the glyco-lock structure on the cell surface of the EGFR-TKI resistant strain increased in the synthesis of N-glucuronidase V(GnT-V). As a result, GnT-V's intracellular protein production and enzyme activity increased. The expression of GnT-V synthetic glycan was increased in 200 kDa resistant strains. The quality of the product was determined by mass spectrometry. In the future, NSCLC will be analyzed for CEA and GnT-V resistance.