Molecular profiling and elucidation of the mechanism regarding small cell carcinoma transformation in EGFR-positive lung cancer

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EGFR変異陽性肺癌において、小細胞癌（SCLC）転化によってEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）に耐性を生じた症例の臨床サンプルを用いてRNAseqを行った。ASCL1、NeuroD1、POU2F3などのNEマーカーの発現パターンを解析中であり、標準的なSCLCとの差を評価できることが期待される。また、NEマーカーのパターン解析については、新鮮凍結検体のmRNA解析が標準ではあるが、コンスタントにそのような検体を採取できるとは限らない。ASCL1、NEUROD1などの評価は免疫染色（IHC) でも可能という知見が蓄積されており、RNAseqを行えないサンプルではIHCによる評価を試みる予定であり、解析対象を拡充することが可能と考えられる。SCLC転化の際には、先行研究によるとRB1とTP53の機能喪失が特徴であると理解されてきたため、その点についてもIHC等による評価を組み合わせて検証する。ヒト検体を用いた検討に加えて、EGFR変異肺がんモデルマウスを用いた検討も行った。マウスEGFR-del19変異を発現するマウス肺がん細胞株を用いてCrispr-cas9のシステムにより、RbとTP53のノックアウトを導入した細胞を樹立した。その細胞を同系マウスに移植してEGFR-TKIで治療し、耐性となり再増大してきた腫瘍を取得し、耐性メカニズム解析を進めている。実臨床においても、EGFR-TKI耐性時にSCLC転化と腺癌のままの細胞が同一領域に混在した症例や、SCLC転化症例に対してプラチナ製剤+ICIを使用した症例をなど経験し、引き続き解析対象を蓄積している。SCLC転化はEGFR-TKI耐性の5-10%で生じるが、細胞生物学的な特徴は十分に解明されておらず、その最適治療が確立していない。以上の結果がその解決に寄与すると期待される。