Molecular profiling and elucidation of the mechanism regarding small cell carcinoma transformation in EGFR-positive lung cancer

EGFR阳性肺癌小细胞癌转化的分子谱分析及机制阐明

• 批准号: 22K16205
• 负责人: 内堀 健
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Japanese Foundation for Cancer Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16205/
• 关键词: SCLC転化; EGFR遺伝子変異陽性肺癌; EGFR-TKI; 小細胞癌転化

EGFR変異陽性肺癌において、小細胞癌（SCLC）転化によってEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）に耐性を生じた症例の臨床サンプルを用いてRNAseqを行った。ASCL1、NeuroD1、POU2F3などのNEマーカーの発現パターンを解析中であり、標準的なSCLCとの差を評価できることが期待される。また、NEマーカーのパターン解析については、新鮮凍結検体のmRNA解析が標準ではあるが、コンスタントにそのような検体を採取できるとは限らない。ASCL1、NEUROD1などの評価は免疫染色（IHC) でも可能という知見が蓄積されており、RNAseqを行えないサンプルではIHCによる評価を試みる予定であり、解析対象を拡充することが可能と考えられる。SCLC転化の際には、先行研究によるとRB1とTP53の機能喪失が特徴であると理解されてきたため、その点についてもIHC等による評価を組み合わせて検証する。ヒト検体を用いた検討に加えて、EGFR変異肺がんモデルマウスを用いた検討も行った。マウスEGFR-del19変異を発現するマウス肺がん細胞株を用いてCrispr-cas9のシステムにより、RbとTP53のノックアウトを導入した細胞を樹立した。その細胞を同系マウスに移植してEGFR-TKIで治療し、耐性となり再増大してきた腫瘍を取得し、耐性メカニズム解析を進めている。実臨床においても、EGFR-TKI耐性時にSCLC転化と腺癌のままの細胞が同一領域に混在した症例や、SCLC転化症例に対してプラチナ製剤+ICIを使用した症例をなど経験し、引き続き解析対象を蓄積している。SCLC転化はEGFR-TKI耐性の5-10%で生じるが、細胞生物学的な特徴は十分に解明されておらず、その最適治療が確立していない。以上の結果がその解決に寄与すると期待される。

EGFR mutation-positive lung cancer, small cell carcinoma (SCLC), EGFR mutation The resistance to the inhibitor (EGFR-TKI) has been investigated in clinical trials using RNAseq. ASCL1、NeuroD1、POU2F3などのNEマーカーの発成パターンをanalytic middle であり, standard なSCLC との difference をreview価できることがlook forward to される.また, NEマーカーのパターン analysis については, fresh frozen body のmRNA analysisがstandard ではあるが、コンスタントにそのような検体をadopt できるとはlimited らない. ASCL1, NEUROD1 などのreview価はimmunostaining (IHC) IH Cによる evaluation 価をtest みるpredetermined であり, analysis 対肖 を拡charge することがpossible とtest えられる. SCLC transformation, advanced research, loss of function of RB1 and TP53, special features Understand されてきたため, その点についてもIHC, etc. による evaluation価を组み合わせて検证する.ヒト検体を用いた検検恫加えて, EGFR変different lungがんモデルマウスを用いた検同も行った. MASEGFR-del19 is different from the current MAS lung cell line and is used for Crispr- cas9のシステムにより, RbとTP53のノックアウトをimportしたcellをestablishmentした. Syngeneic cell transplantation and EGFR-TKI treatment and resistanceなり re-increases してきたswelling をgets し, and patience メカニズムanalyzes を advances めている. Clinical trials, EGFR-TKI resistance, SCLC transformation and adenocarcinoma, cells in the same field, mixed disease cases, S CLC 軻対してプラチナ牤+ICIをUse した Symptoms をなど経験し, lead き続きANALYSIS 対 resemble をaccumulation している. The resistance of SCLC to EGFR-TKI is 5-10%, the results are clear, the cell biology is very clear, and the optimal treatment is established. The results of the above are solved and I am looking forward to it.