誘導型生体内白血病発症マウスモデル系を用いた白血病幹細胞の分子基盤の統合解析

令和4年度は、前年度までに判明してきた、申請者の有する誘導型白血病発症モデルマウスを活用した、種々の造血前駆細胞や造血幹細胞集団において異なった白血病発症様式を示唆するいくつかの知見を踏まえた、詳細な分子細胞生物学的な解析を進めた。特に、そうした種々の白血病モデル細胞の作成過程における網羅的遺伝子発現解析を行ってみたところ、これまで、今回使用している白血病原因遺伝子との関連性の解析の乏しい、発がん関連遺伝子の関与を見出していたが、今年度は、そうした遺伝子の関与についての予備的解析を行い、最近エピジェネティックな役割が判明してきた遺伝子の関与が明らかとなってきた。そこで、そのエピジェネティック遺伝子に注目した解析を行ってみたところ、まず、申請者が用いている白血病原因遺伝子MLL-ENLによる直接的制御を受けて、発現上昇が生じることが判明した。また、白血病モデル細胞において、この遺伝子の機能阻害実験を行ってみると、白血病モデル細胞の増殖が抑制され、アポトーシスの割合の上昇も認められていた。さらに、このエピジェネティック分子と関連するエピゲノムの変動も観察可能であった。こうしたことを踏まえ、エピジェネティック遺伝子の機能を阻害した白血病モデル細胞のマウス骨髄移植実験も行ってみたところ、in vitroの実験結果から予想されたように、白血病発症能が著しく阻害されることも見出されてきた。こうした実験結果から、ある種の白血病に対する分子標的療法の標的分子経路の候補となりうるのではと考えて、さらなる詳細な機能解析実験を計画している。

令和4年度は、前年度までに判明してきた、申請者の有する誘導型白血病発症モデルマウスを活用した、種々の造血前駆細胞や造血幹細胞集団において異なった白血病発症様式を示唆するいくつかの知見を踏まえた、詳細な分子細胞生物学的な解析を進めた。特に、そうした種々の白血病モデル細胞の作成過程における網羅的遺伝子発現解析を行ってみたところ、これまで、今回使用している白血病原因遺伝子との関連性の解析の乏しい、発がん関連遺伝子の関与を見出していたが、今年度は、そうした遺伝子の関与についての予備的解析を行い、最近エピジェネティックな役割が判明してきた遺伝子の関与が明らかとなってきた。そこで、そのエピジェネティック遺伝子に注目した解析を行ってみたところ、まず、申請者が用いている白血病原因遺伝子MLL-ENLによる直接的制御を受けて、発現上昇が生じることが判明した。また、白血病モデル細胞において、この遺伝子の機能阻害実験を行ってみると、白血病モデル細胞の増殖が抑制され、アポトーシスの割合の上昇も認められていた。さらに、このエピジェネティック分子と関連するエピゲノムの変動も観察可能であった。こうしたことを踏まえ、エピジェネティック遺伝子の機能を阻害した白血病モデル細胞のマウス骨髄移植実験も行ってみたところ、in vitroの実験結果から予想されたように、白血病発症能が著しく阻害されることも見出されてきた。こうした実験結果から、ある種の白血病に対する分子標的療法の標的分子経路の候補となりうるのではと考えて、さらなる詳細な機能解析実験を計画している。