抗腫瘍T細胞の長期生存能に関わる転写因子の探索と養子免疫療法への応用

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腫瘍微小環境での細胞障害性T細胞の生存は腫瘍関連好中球に関わることが知られているが、好中球の産生する活性酸素種がそれらに関連するということが報告されており、本研究で顆粒球における活性酸素種の産生に関わる分子を明らかにし、腫瘍微小環境における細胞障害性T細胞の長期生存への応用を目的とした。当研究室で過去に樹立したex vivoで培養可能なiPS細胞由来顆粒球前駆細胞に対してCRISPR-Cas9 single-guide RNAライブラリーを用いた ゲノムワイドの遺伝子ノックアウトスクリーニングを行い、好中球における活性酸素種の産生に関わる分子の候補を抽出した。また、腫瘍に対する治療でしばしば経験する顆粒球減少症に対する重篤な感染症発症リスクにおいて、当研究室で過去に樹立した上記のiPS細胞由来顆粒球前駆細胞は４日間の分化期間を経てex vivoでの好中球の産生を可能にし、顆粒球輸注療法に対する安定した顆粒球供給が可能にすることを過去に示したが、さらに分化期間を短縮することは、顆粒球減少期に対する迅速な感染症制御に有用であると考えられ、本研究にて、iPS細胞由来顆粒球前駆細胞に対して既知薬理活性試薬の化合物ライブラリーを用いて細胞表面抗原を指標にしたハイスループットスクリーニングを行い、顆粒球分化期間を短縮する化合物を同定した。上記化合物はiPS細胞由来顆粒球前駆細胞の顆粒球分化誘導後の貪食能の早期獲得と、一部のケモカインの早期発現を誘導した。