多発性骨髄腫ハイリスク染色体異常MAFBの低酸素骨髄微小環境における機能解析

缺氧骨髓微环境下多发性骨髓瘤高危染色体异常MAFB的功能分析

• 批准号: 22K16316
• 负责人: 池田 翔
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16316/
• 关键词: 多発性骨髄腫; MAFB; 低酸素

多発性骨髄腫は難治性の造血器腫瘍であり、これまで複数の予後不良遺伝子異常が明らかとなった。私たちはそのなかで転写因子MAFBが、転座による異常発現だけでなく、細胞に与えるストレスによって誘導されることを認めていた。したがって、細胞へのストレスが高い骨髄微小環境において、MAFBが薬剤耐性や細胞生存に寄与している可能性があり、検討を継続している。・骨髄腫微小環境で酸化ストレスの緩和に関与し抗アポトーシスに作用するヘムオキシゲナーゼ-1（HMOX1）が、低酸素環境におけるMAFBの標的であることを明らかにした。MAFBは低酸素刺激によって発現が上昇し、そのノックダウンによって正常酸素培養では変化が起こらないが、低酸素環境ではHMOX1を含む特異的な標的遺伝子を制御することを明らかにした（Cancer Med. 2023. 12(8):9709-9722）。・さらに、MAFBのノックダウンだけではなく、CRISPR/Cas9キットとエレクトロポレーションを使用し、細胞株に対するノックアウトに成功した。今後、ノックアウトした細胞をより純化し、フェノタイプや微小環境を模した培養環境での遺伝子発現解析を実施する予定である。本研究の目的が達成されれば、これまで抗体療法以外の分子標的薬が限られていた多発性骨髄腫において、新規治療標的分子が明らかとなる。さらに、骨髄微小環境で発現が上昇する遺伝子に対する治療戦略の構築につながり、一度寛解した患者の再発防止戦略にも寄与すると期待できる。

Multiple bone tumors, refractory hematopoietic tumors, and multiple adverse genetic abnormalities The expression of MAFB, MA For example, cell growth, microenvironment growth, MAFB growth, and cell survival, the possibility of cell growth, and the possibility of cell growth. The role of MAFB in micro-environment of bone swelling is related to anti-acidification. MAFB response to low-acid stimulation increased, and the expression of MAFB in normal acid culture increased, and HMOX1 in low-acid environment inhibited the expression of MAFB specific target genes (Cancer Med. 2023. 12(8):9709-9722）。·In addition, MAFB's application and CRISPR/Cas9's application and cell application were successful. In the future, the purification of cells and the analysis of gene expression in microenvironment will be carried out in a predetermined way. The objective of this study was to achieve the goal of identifying molecular targets other than antibody therapy for multiple osteomas. In addition, the development of bone micro-environment is increasing, and the construction of treatment strategy is increasing. The patient's recurrence prevention strategy is increasing.

项目成果

Hypoxia-inducible reactive oxygen species upregulate MAFB and HMOX1, leading to drug resistance in multiple myeloma.

缺氧诱导的活性氧上调 MAFB 和 HMOX1，导致多发性骨髓瘤产生耐药性。

• 发表时间: 2022
• 作者: Abe;K.;Ikeda;S.;Nara;M.;Tagawa;H.;Takahashi;N.
• 通讯作者: N.

活性酸素種はヘムオキシゲナーゼ-1の発現上昇を介して低酸素状態の骨髄腫細胞の薬剤耐性に寄与する

活性氧通过增加血红素加氧酶-1 的表达来促进缺氧骨髓瘤细胞的耐药性

• 发表时间: 2022
• 作者: 池田翔;阿部滉;北館明宏;田川博之;髙橋直人
• 通讯作者: 髙橋直人

Hypoxia-induced oxidative stress promotes proteasome inhibitor resistance via upregulation of heme oxygenase-1 in multiple myeloma.

缺氧诱导的氧化应激通过上调多发性骨髓瘤中血红素加氧酶-1 促进蛋白酶体抑制剂抵抗。

• 发表时间: 2022
• 作者: Abe;K.;Ikeda;S.;Nara;M.;Kitadate;A.;Tagawa;H.;Takahashi;N.
• 通讯作者: N.

多発性骨髄腫の低酸素SP細胞において上昇する遺伝子の網羅的探索とその機能解析

多发性骨髓瘤缺氧SP细胞升高基因的全面检索及其功能分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 阿部滉;池田翔;奈良美保;松田悠佳;北舘明宏;田川博之;髙橋直人
• 通讯作者: 髙橋直人

Hypoxia-induced oxidative stress promotes therapy resistance via upregulation of heme oxygenase-1 in multiple myeloma.

• DOI: 10.1002/cam4.5679
• 发表时间: 2023-04
• 期刊: CANCER MEDICINE
• 影响因子: 4
• 作者: Abe, Ko;Ikeda, Sho;Nara, Miho;Kitadate, Akihiro;Tagawa, Hiroyuki;Takahashi, Naoto
• 通讯作者: Takahashi, Naoto