糸球体上皮細胞特異的転写因子MAFB変異による巣状糸球体硬化症発症メカニズム解析

肾小球上皮细胞特异性转录因子MAFB突变所致局灶性肾小球硬化发病机制分析

• 批准号: 21K16157
• 负责人: 臼井 俊明
• 金额: $ 3万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16157/
• 关键词: MAFB; 巣状糸球体硬化症; 糸球体上皮細胞; 転写因子; 疾患モデルマウス

MAFBは、腎臓の糸球体上皮細胞特異的転写因子である。これまでヒトのMAFB変異による疾患として、多中心性手根足根骨融解症候群(MCTO)とデュアン眼球後退症候群(Duane症候群)が知られている。MAFB変異をもつこの2疾患は腎の糸球体上皮細胞障害をきたし、慢性腎臓病の一種である巣状糸球体硬化症をきたす。腎の病型は同じだが、2疾患のMAFB変異部位は異なっており、ヒト腎生検でのMAFB染色パターンに加えて腎以外の表現型も大きく異なる。本研究では、ゲノム編集技術を用いて2疾患と同じ変異を持つ疾患モデルマウスを解析して、2疾患のMAFB変異がいかに巣状糸球体硬化症をきたすかを明らかにすることを明らかにすることを目的とした。ゲノム編集(CRISPR-Cas9システム)を用いて、ヒトMCTO患者と同じ変異 (p.Pro59LeuMAFB変異) をもつ疾患モデルマウス(MCTOマウス)、ヒトDuane症候群患者と同じ変異(p.Leu239ProMAFB 変異)をもつマウス(Duaneマウス)を筑波大学生命科学動物資源センターで作製した。MCTOマウスは、若齢期からアルブミン尿を呈して腎に巣状糸球体硬化症を呈すること、Duaneマウスもポドサイト障害を起こすことを確認し、ヒト疾患と同様のタンパク尿や糸球体上皮細胞障害の表現型を示すことを確認した。MCTOマウスの腎臓の単離糸球体のRNA-seqを行い、PI3K-Aktシグナル亢進を確認し、この抑制薬であるメシル酸イマチニブの投与でMCTOマウスのアルブミン尿減少・糸球体上皮細胞障害の改善を確認した。研究の途中経過報告が、高く評価され、第65回日本腎臓学会学術総会で一般優秀演題賞を受賞した。また、研究内容を含む総説が査読付き国際学術雑誌でAcceptされた。研究内容について査読付き国際学術雑誌への投稿準備を進めている。

MAFB is a specific transcription factor for glomerular epithelial cells. These disorders are known as multicentric hand, foot and root osteolysis syndrome (MCTO) and receding eyeball syndrome (Duane syndrome). MAFB has two different diseases: glomerular epithelial cell damage, and glomerular sclerosis, a form of chronic renal disease. The kidney disease type is different, and the MAFB different parts of the disease are different. The kidney disease type is different, and the MAFB staining is different from the kidney disease type. This study is aimed at analyzing the differences between the two diseases. CRISPR-Cas9 series is a series of series of animal resources of University of Tsukuba. It is composed of MCTO patients and different species (p.Pro59LeuMAFB), Duane syndrome patients. MCTO identifies the phenotype of glomerular sclerosis, glomerular sclerosis, and glomerular sclerosis. MCTO has been identified as an effective inhibitor of MCTO, a decrease in MCTO activity, and an improvement in MCTO epithelial cell damage. The 65th Japan Kidney Society Academic Conference was held in Beijing. The content of the study includes a comprehensive review of international academic journals. Research content: Review and preparation of international academic journals

项目成果

Podocyte-specific Transcription Factors: Could MafB Become a Therapeutic Target for Kidney Disease?

足细胞特异性转录因子：MAFB可以成为肾脏疾病的治疗靶点吗？

• DOI: 10.2169/internalmedicine.9336-22
• 发表时间: 2023-01-01
• 期刊: INTERNAL MEDICINE
• 影响因子: 1.2
• 作者: Morito, Naoki;Usui, Toshiaki;Ishibashi, Shun;Yamagata, Kunihiro
• 通讯作者: Yamagata, Kunihiro

EFFECTIVENESS OF IMATINIB FOR MCTO NEPHROPATHY

伊马替尼治疗 MCTO 肾病的疗效

• 发表时间: 2023
• 作者: Morito Naoki;Usui Toshiaki;Ishibashi Shun;Yamagata Kunihiro;Toshiaki Usui; Naoki Morito; Shun Ishibashi; Maho Kanai; Natalia Gogoleva; Yuri Inoue; Sayaka Fuseya; Akihiro Kuno; Michito Hamada; Seiya Mizuno; Satoru Takahashi; Kunihiro Yamagata
• 通讯作者: Toshiaki Usui; Naoki Morito; Shun Ishibashi; Maho Kanai; Natalia Gogoleva; Yuri Inoue; Sayaka Fuseya; Akihiro Kuno; Michito Hamada; Seiya Mizuno; Satoru Takahashi; Kunihiro Yamagata

MAFB変異疾患 (MCTO)モデルマウスのポドサイト障害に対するイマチニブの治療効果

伊马替尼对 MAFB 突变病（MCTO）模型小鼠足细胞功能障碍的治疗作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Morito Naoki;Usui Toshiaki;Ishibashi Shun;Yamagata Kunihiro;Toshiaki Usui; Naoki Morito; Shun Ishibashi; Maho Kanai; Natalia Gogoleva; Yuri Inoue; Sayaka Fuseya; Akihiro Kuno; Michito Hamada; Seiya Mizuno; Satoru Takahashi; Kunihiro Yamagata;臼井俊明; 森戸直記; 石橋駿; 西野哲平; 金井真帆; Natalia Gogoleva; 井上由理; 布施谷清香; 久野朗広;濱田理人;水野 聖哉; 高橋 智; 山縣 邦弘
• 通讯作者: 臼井俊明; 森戸直記; 石橋駿; 西野哲平; 金井真帆; Natalia Gogoleva; 井上由理; 布施谷清香; 久野朗広;濱田理人;水野 聖哉; 高橋 智; 山縣 邦弘

MAFB変異部位の違いによる巣状分節性糸球体硬化症の発症メカニズムの相違

MAFB突变位点差异导致局灶节段性肾小球硬化发病机制的差异

• 发表时间: 2021
• 作者: Morito Naoki;Usui Toshiaki;Ishibashi Shun;Yamagata Kunihiro;Toshiaki Usui; Naoki Morito; Shun Ishibashi; Maho Kanai; Natalia Gogoleva; Yuri Inoue; Sayaka Fuseya; Akihiro Kuno; Michito Hamada; Seiya Mizuno; Satoru Takahashi; Kunihiro Yamagata;臼井俊明; 森戸直記; 石橋駿; 西野哲平; 金井真帆; Natalia Gogoleva; 井上由理; 布施谷清香; 久野朗広;濱田理人;水野 聖哉; 高橋 智; 山縣 邦弘;臼井俊明; 森戸直記; 金井真帆; 綱川祐貴; 濱田理人; 全 孝静; 水野 聖哉; 高橋 智; 山縣 邦弘
• 通讯作者: 臼井俊明; 森戸直記; 金井真帆; 綱川祐貴; 濱田理人; 全 孝静; 水野 聖哉; 高橋 智; 山縣 邦弘