糸球体上皮細胞特異的転写因子MAFB変異による巣状糸球体硬化症発症メカニズム解析

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MAFBは、腎臓の糸球体上皮細胞特異的転写因子である。これまでヒトのMAFB変異による疾患として、多中心性手根足根骨融解症候群(MCTO)とデュアン眼球後退症候群(Duane症候群)が知られている。MAFB変異をもつこの2疾患は腎の糸球体上皮細胞障害をきたし、慢性腎臓病の一種である巣状糸球体硬化症をきたす。腎の病型は同じだが、2疾患のMAFB変異部位は異なっており、ヒト腎生検でのMAFB染色パターンに加えて腎以外の表現型も大きく異なる。本研究では、ゲノム編集技術を用いて2疾患と同じ変異を持つ疾患モデルマウスを解析して、2疾患のMAFB変異がいかに巣状糸球体硬化症をきたすかを明らかにすることを明らかにすることを目的とした。ゲノム編集(CRISPR-Cas9システム)を用いて、ヒトMCTO患者と同じ変異 (p.Pro59LeuMAFB変異) をもつ疾患モデルマウス(MCTOマウス)、ヒトDuane症候群患者と同じ変異(p.Leu239ProMAFB 変異)をもつマウス(Duaneマウス)を筑波大学生命科学動物資源センターで作製した。MCTOマウスは、若齢期からアルブミン尿を呈して腎に巣状糸球体硬化症を呈すること、Duaneマウスもポドサイト障害を起こすことを確認し、ヒト疾患と同様のタンパク尿や糸球体上皮細胞障害の表現型を示すことを確認した。MCTOマウスの腎臓の単離糸球体のRNA-seqを行い、PI3K-Aktシグナル亢進を確認し、この抑制薬であるメシル酸イマチニブの投与でMCTOマウスのアルブミン尿減少・糸球体上皮細胞障害の改善を確認した。研究の途中経過報告が、高く評価され、第65回日本腎臓学会学術総会で一般優秀演題賞を受賞した。また、研究内容を含む総説が査読付き国際学術雑誌でAcceptされた。研究内容について査読付き国際学術雑誌への投稿準備を進めている。