免疫シグナル分子DAP12の代謝性組織リモデリングにおける意義の解明

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本研究では、過栄養により誘導される代謝臓器（脂肪組織、肝臓）における慢性炎症と組織リモデリングにおける免疫シグナル分子DAP12の意義を検討する。DAP12はITAMモチーフを有する免疫シグナル分子で、細胞膜上でTrem2などと会合してシグナル伝達を担う。本年度は、DAP12欠損マウスを用いて、以下の検討を行った。1）複数の飼料を用いて食餌性肥満モデルを作製し、脂肪組織や肝臓における遺伝子発現プロフィールや組織像を解析した。DAP12は、脂肪組織と肝臓の両方において、病態進展とともに発現上昇し、特にcrown-like structure（CLS）と称される特徴的な組織像に発現が限局していた。CLSは、死細胞（脂肪細胞、肝細胞）の周囲にマクロファージが集積し、内部の死細胞を貪食・処理する過程であり、炎症慢性化の起点となることを既に報告している。2）CLS形成におけるDAP12の関与を明確化するため、（全身）DAP12欠損マウスと骨髄移植法による骨髄細胞特異的DAP12を欠損したマウスを用いて、食餌性肥満を誘導した。その結果、DAP12発現は骨髄細胞に限局して発現すること、DAP12欠損は体重増加や体脂肪量には影響を及ぼさないが、脂肪組織に浸潤するマクロファージが顕著に減少し、CLS形成も著減することを見出した。一方、DAP12欠損は、肝臓のマクロファージ数には大きな影響を及ぼさず、臓器特異的な機能を有している可能性が示唆された。