Identification of HER2-specific phosphatases in HER2-positive breast cancer cells

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乳癌の約20%を占めるHER2陽性乳癌は増殖能が高く予後不良である。現行の抗HER2療法 はHER2陽性乳癌治療に効果的であるが、長期治療に伴う薬剤耐性化や副作用の問題が依然 として存在する。従って、HER2陽性乳癌特異的な新規標的分子の同定とその制御法の開発が急務である。申請者らは、HER2陽性乳癌細胞において、HER2のヘテロパートナーであるEGFRを不活性化するphosphatase PTPRHの新たな活性化機構として、CRL3-KCTD10-RhoB-CNKSR1システムを明らかにした。また、この分子機構への介入により培養HER2陽性乳癌細胞の増殖・浸潤を抑えることができることを示すとともに、上記分子システムが新たな標的分子として有用であることを示してきた。しかしながら、HER2自体を抑制するphosphataseの同定には至っていない。HER2陽性乳癌細胞株SK-BR-3細胞でのCNKSR1ノックダウン下では、明らかにHER2のリン酸化は抑制されることから、PTPRH同様にHER2 phosphataseもCNKSR1に捕捉されることが予想される。そこで本年度は、これまでにAlphaScreen法にて同定してきたCNKSR1に結合する15種のphosphataseをそれぞれ特異的siRNAを用いてノックダウンすることで、CNKSR1ノックダウン下で誘導されるHER2のリン酸化抑制がキャンセルするsiRNAを選別した。その結果、ENPP3、PTPRM、PTPRJが候補phosphataseとして選別された。現在、これら3種のphosphataseがリン酸化HER2を標的とするphosphataseの本体であるかどうか、詳細な解析を進めているところである。