炎症性大腸癌におけるMAdCAM-1に着目した新規治療の開発

开发一种以 MAdCAM-1 为重点的炎症性结直肠癌新疗法

• 批准号: 22K16528
• 负责人: 大曽根 勝也
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16528/
• 关键词: 炎症性大腸癌; MAdCAM-1; CD31; 炎症性発癌; 潰瘍性大腸炎; Colitic cancer

【目的】炎症性大腸癌(colitic cancer: CC)におけるMAdCAM-1陽性血管と免疫細胞の関係を明らかにし，CCモデルマウスを用いてMAdCAM-1阻害抗体の有効性を検討する．【対象と方法】1999年から2016年の間で，当院および他施設で手術されたCC11症例(癌13病変，dysplasia 8病変)，通常型大腸癌(sporadic colorectal cancer: SCRC)17症例の切除検体を用いて免疫組織化学染色にてMAdCAM-1，CD31(血管内皮のmarker)，腫瘍間質における免疫細胞の数を各種marker(腫瘍浸潤Tリンパ球: CD8，pan-macrophage: CD68，M2 macrophage: CD163，制御性T細胞: FOXP3)を用いて評価した．また非癌部上皮を正常粘膜，UCとして検討した．CCモデルマウスは，C57BL/6マウスにazoxymethane, dextran sodium sulphateの投与で既報の通り作成した．CＣモデルマウスにMAdCAM-1抗体投与群とコントロールとしてIgG抗体投与群の2群間で各種項目（炎症スコア，腫瘍数と平均腫瘍径，免疫染色による各種蛋白,RT-PCRによる炎症性サイトカイン）の比較検討を行った．【結果】正常粘膜，SCRCと比較してUC，dysplasia，CCで有意にMAdCAM-1陽性血管,MAdCAM-1/CD31比の増加を認めた．またSCRCと比較してdysplasia/CCでは，有意にCD8，CD163陽性免疫細胞が浸潤しており，MAdCAM-1陽性血管数と正相関していた．CCモデルマウスでは，コントロール群と比較し，MAdCAM-1抗体投与群で有意に炎症スコア，腫瘍の数，腫瘍径の低下,CD8,CD68,CD163陽性免疫細胞浸潤の低下,炎症性シグナル（IL-６/STAT３、TNFα/NFκb）の低下を認めた.【まとめ】CCではCD8，CD163陽性免疫細胞の遊走にMAdCAM-1の発現が関与することが示唆された．in vivoでMAdCAM-1阻害薬は炎症性シグナルの抑制，腫瘍発生と進展の抑制を認めたことから抗炎症効果によりCC発生・進展を抑制する可能性がある．

目的：阐明MADCAM-1阳性血管与免疫细胞在炎症性结肠癌（CC）中的关系，并使用CC模型小鼠研究MADCAM-1抑制性抗体的功效。 [Subjects and Methods] Resected specimens of 11 CCC (13 lesions, dysplasia 8 lesions), 17 cases of conventional colorectal cancer (SCRC) operated at our hospital and other facilities were used to evaluate the number of immune cells in the tumor stroma using various markers (tumor infiltrating T lymphocytes: CD8, pan-macrophage: CD68, M2 macrophage: CD163,调节性T细胞：FOXP3）。此外，将非癌性上皮检查为正常粘膜和UC。如先前报道的，通过将甲氧基甲烷和硫酸钠硫酸钠施加到C57BL/6小鼠，制备了CC模型小鼠。在两组之间比较了各种项目（炎症评分，肿瘤数量和平均肿瘤直径，通过RT-PCR进行的各种蛋白质，以及通过RT-PCR进行的炎症细胞因子），MADCAM-1抗体抗体给药组和IgG抗体抗体ADMINESTER组作为对照。 [结果]与正常的粘膜和SCRC相比，UC，发育不良和CC中MADCAM-1阳性血管和MADCAM-1/CD31比率显着增加。此外，与SCRC相比，发育异常/CC显着侵入CD8和CD163阳性免疫细胞，这与MADCAM-1阳性血管的数量正相关。与对照组相比，在CC模型小鼠中，MADCAM-1抗体治疗组的炎症评分，肿瘤数量，肿瘤大小，CD8，CD68和CD163阳性免疫细胞侵入和炎症信号降低以及降低的炎症信号（IL-6/STAT3/STAT3，TNFα，TNFα/NFα）。 [摘要]有人提出MADCAM-1的CC表达参与CD8和CD163阳性免疫细胞的迁移。 MADCAM-1抑制剂抑制了炎症信号并抑制肿瘤的发育和发育，因此它们的抗炎作用可能抑制CC的发育和发育。