炎症性大腸癌におけるMAdCAM-1に着目した新規治療の開発

开发一种以 MAdCAM-1 为重点的炎症性结直肠癌新疗法

• 批准号: 22K16528
• 负责人: 大曽根 勝也
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16528/
• 关键词: 炎症性大腸癌; MAdCAM-1; CD31; 炎症性発癌; 潰瘍性大腸炎; Colitic cancer

【目的】炎症性大腸癌(colitic cancer: CC)におけるMAdCAM-1陽性血管と免疫細胞の関係を明らかにし，CCモデルマウスを用いてMAdCAM-1阻害抗体の有効性を検討する．【対象と方法】1999年から2016年の間で，当院および他施設で手術されたCC11症例(癌13病変，dysplasia 8病変)，通常型大腸癌(sporadic colorectal cancer: SCRC)17症例の切除検体を用いて免疫組織化学染色にてMAdCAM-1，CD31(血管内皮のmarker)，腫瘍間質における免疫細胞の数を各種marker(腫瘍浸潤Tリンパ球: CD8，pan-macrophage: CD68，M2 macrophage: CD163，制御性T細胞: FOXP3)を用いて評価した．また非癌部上皮を正常粘膜，UCとして検討した．CCモデルマウスは，C57BL/6マウスにazoxymethane, dextran sodium sulphateの投与で既報の通り作成した．CＣモデルマウスにMAdCAM-1抗体投与群とコントロールとしてIgG抗体投与群の2群間で各種項目（炎症スコア，腫瘍数と平均腫瘍径，免疫染色による各種蛋白,RT-PCRによる炎症性サイトカイン）の比較検討を行った．【結果】正常粘膜，SCRCと比較してUC，dysplasia，CCで有意にMAdCAM-1陽性血管,MAdCAM-1/CD31比の増加を認めた．またSCRCと比較してdysplasia/CCでは，有意にCD8，CD163陽性免疫細胞が浸潤しており，MAdCAM-1陽性血管数と正相関していた．CCモデルマウスでは，コントロール群と比較し，MAdCAM-1抗体投与群で有意に炎症スコア，腫瘍の数，腫瘍径の低下,CD8,CD68,CD163陽性免疫細胞浸潤の低下,炎症性シグナル（IL-６/STAT３、TNFα/NFκb）の低下を認めた.【まとめ】CCではCD8，CD163陽性免疫細胞の遊走にMAdCAM-1の発現が関与することが示唆された．in vivoでMAdCAM-1阻害薬は炎症性シグナルの抑制，腫瘍発生と進展の抑制を認めたことから抗炎症効果によりCC発生・進展を抑制する可能性がある．

【 objective 】 to inflammatory bowel cancer (colitic cancer: CC) に お け る MAdCAM - 1 positive vascular と immune cells の masato を and Ming ら か に し, CC モ デ ル マ ウ ス を with い て resistance against MAdCAM - 1 antibodies の have sharper sex を beg す 検 る. 【 Corresponding と method 】 In 1999, ら and in 2016, で surgery was performed on および in the same hospital. Youdaoplaceholder5 CC11 cases (13 lesions of cancer, 8 lesions of dysplasia), sporadic colorectal cancer: SCRC 17 cases <s:1> resection of 検 body を immunohistochemical staining にてMAdCAM-1, CD31(vascular endothelial <s:1> marker), tumor interstitial における number of immune cells <e:1> を various markers (tumor infiltration Tリ <s:1> パ spheres: CD8, pan-macrophage:) CD68, M2 macrophage: CD163, suppressive T cell: FOXP3)を evaluate 価 た た by を て. Youdaoplaceholder0 non-cancerous epithelium を normal mucosa, UCと <s:1> て検 seek た. CCモデ ウス ウス ウス ウス, C57BL/6 ウスに ウスにazoxymethane, dextran sodium sulphate, <s:1> and で report, <s:1> make た. CC モ デ ル マ ウ ス に MAdCAM - 1 antibodies cast with group of と コ ン ト ロ ー ル と し て cast and IgG antibody group の で various projects between 2 groups (inflammation ス コ ア, average number of swollen sores と swollen sores, immune dyeing に よ る various proteins, rt-pcr に よ る inflammatory サ イ ト カ イ ン) line の is beg を 検 っ た. 【 Result 】 Normal mucosa, SCRCと compared with てUC, dysplasia, CCで intentionally にMAdCAM-1 positive vessels,MAdCAM-1/CD31 more を than <s:1> recognize めた. ま た SCRC と compare し て dysplasia/CC で は, intentionally に CD8 and CD163 が positive immune cells infiltrating し て お り, positive number of vascular と MAdCAM - 1 positive phase masato し て い た. CC モ デ ル マ ウ ス で は, コ ン ト ロ ー と compare し ル group, antibody MAdCAM - 1 vote with group of で intentionally に inflammation ス コ ア, swollen sores の number, Swollen sores diameter の is low, CD8, CD68, CD163 positive immune cells infiltrating の is low, inflammatory シ グ ナ ル (IL - 6 / STAT3, TNF alpha/NF kappa b) predominate の low を recognize め た. 【 ま と め 】 CC で は CD8, Cd163-positive immune cells <s:1> migration にMAdCAM-1 <s:1> is related to が and する とが とが indicates された. Resistance against the in vivo で MAdCAM - 1 薬 は inflammatory シ グ ナ ル の suppressed, swollen sores 発 raw と progress の inhibit を recognize め た こ と か ら anti-inflammatory unseen fruit に よ り CC 発 raw, progress を inhibit す る possibility が あ る.