炎症性大腸癌におけるMAdCAM-1に着目した新規治療の開発

开发一种以 MAdCAM-1 为重点的炎症性结直肠癌新疗法

• 批准号: 22K16528
• 负责人: 大曽根 勝也
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16528/
• 关键词: 炎症性大腸癌; MAdCAM-1; CD31; 炎症性発癌; 潰瘍性大腸炎; Colitic cancer

【目的】炎症性大腸癌(colitic cancer: CC)におけるMAdCAM-1陽性血管と免疫細胞の関係を明らかにし，CCモデルマウスを用いてMAdCAM-1阻害抗体の有効性を検討する．【対象と方法】1999年から2016年の間で，当院および他施設で手術されたCC11症例(癌13病変，dysplasia 8病変)，通常型大腸癌(sporadic colorectal cancer: SCRC)17症例の切除検体を用いて免疫組織化学染色にてMAdCAM-1，CD31(血管内皮のmarker)，腫瘍間質における免疫細胞の数を各種marker(腫瘍浸潤Tリンパ球: CD8，pan-macrophage: CD68，M2 macrophage: CD163，制御性T細胞: FOXP3)を用いて評価した．また非癌部上皮を正常粘膜，UCとして検討した．CCモデルマウスは，C57BL/6マウスにazoxymethane, dextran sodium sulphateの投与で既報の通り作成した．CＣモデルマウスにMAdCAM-1抗体投与群とコントロールとしてIgG抗体投与群の2群間で各種項目（炎症スコア，腫瘍数と平均腫瘍径，免疫染色による各種蛋白,RT-PCRによる炎症性サイトカイン）の比較検討を行った．【結果】正常粘膜，SCRCと比較してUC，dysplasia，CCで有意にMAdCAM-1陽性血管,MAdCAM-1/CD31比の増加を認めた．またSCRCと比較してdysplasia/CCでは，有意にCD8，CD163陽性免疫細胞が浸潤しており，MAdCAM-1陽性血管数と正相関していた．CCモデルマウスでは，コントロール群と比較し，MAdCAM-1抗体投与群で有意に炎症スコア，腫瘍の数，腫瘍径の低下,CD8,CD68,CD163陽性免疫細胞浸潤の低下,炎症性シグナル（IL-６/STAT３、TNFα/NFκb）の低下を認めた.【まとめ】CCではCD8，CD163陽性免疫細胞の遊走にMAdCAM-1の発現が関与することが示唆された．in vivoでMAdCAM-1阻害薬は炎症性シグナルの抑制，腫瘍発生と進展の抑制を認めたことから抗炎症効果によりCC発生・進展を抑制する可能性がある．

[Objective] To explore the relationship between MAdCAM-1 positive blood vessels and immune cells in inflammatory colorectal cancer (CC), and to explore the efficacy of MAdCAM-1 inhibitory antibodies in CC. From 1999 to 2016, the hospital conducted surgery on 11 CCs.(cancer 13 diseases, dysplasia 8 diseases), common colorectal cancer Immunohistochemical staining for MAdCAM-1 and CD31 was performed in 17 cases of SCRC. The number of immune cells in tumor stroma was evaluated by various markers (tumor infiltration T cells: CD8, pan-macrophage: CD68, M2 macrophage: CD163, inhibitory T cells: FOXP3). The non-cancerous epithelium is normal mucosa, UC, CC, CC (Inflammation, number of lesions, mean lesion diameter, immunostaining, various proteins,RT-PCR, inflammatory lesions). [Results] Normal mucosa, SCRC, UC, dysplasia, CC, MAdCAM-1 positive vessels,MAdCAM-1/CD31 ratio increased significantly. Compared with SCRC, the number of CD8, CD163 positive immune cells infiltrated was significantly higher than that of MAdCAM-1 positive blood vessels. Compared with SCRC, the number of MAdCAM-1 positive blood vessels infiltrated was significantly higher than that of MAdCAM-1 positive blood vessels. Compared with SCRC, MAdCAM-1 antibody administered to SCRC significantly decreased the number of inflammatory lesions, the diameter of lesions, the infiltration of CD8, CD68, CD163 positive immune cells, and inflammatory lesions.(IL-6/STAT3, TNFα/NFκb) The expression of MAdCAM-1 in CD8, CD163-positive immune cells is related to the migration of CC, CD163-positive immune cells.In vivo, MAdCAM-1 inhibits the development of inflammatory cells, and inhibits the development of tumors.