炎症性大腸癌におけるMAdCAM-1に着目した新規治療の開発

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【目的】炎症性大腸癌(colitic cancer: CC)におけるMAdCAM-1陽性血管と免疫細胞の関係を明らかにし，CCモデルマウスを用いてMAdCAM-1阻害抗体の有効性を検討する．【対象と方法】1999年から2016年の間で，当院および他施設で手術されたCC11症例(癌13病変，dysplasia 8病変)，通常型大腸癌(sporadic colorectal cancer: SCRC)17症例の切除検体を用いて免疫組織化学染色にてMAdCAM-1，CD31(血管内皮のmarker)，腫瘍間質における免疫細胞の数を各種marker(腫瘍浸潤Tリンパ球: CD8，pan-macrophage: CD68，M2 macrophage: CD163，制御性T細胞: FOXP3)を用いて評価した．また非癌部上皮を正常粘膜，UCとして検討した．CCモデルマウスは，C57BL/6マウスにazoxymethane, dextran sodium sulphateの投与で既報の通り作成した．CＣモデルマウスにMAdCAM-1抗体投与群とコントロールとしてIgG抗体投与群の2群間で各種項目（炎症スコア，腫瘍数と平均腫瘍径，免疫染色による各種蛋白,RT-PCRによる炎症性サイトカイン）の比較検討を行った．【結果】正常粘膜，SCRCと比較してUC，dysplasia，CCで有意にMAdCAM-1陽性血管,MAdCAM-1/CD31比の増加を認めた．またSCRCと比較してdysplasia/CCでは，有意にCD8，CD163陽性免疫細胞が浸潤しており，MAdCAM-1陽性血管数と正相関していた．CCモデルマウスでは，コントロール群と比較し，MAdCAM-1抗体投与群で有意に炎症スコア，腫瘍の数，腫瘍径の低下,CD8,CD68,CD163陽性免疫細胞浸潤の低下,炎症性シグナル（IL-６/STAT３、TNFα/NFκb）の低下を認めた.【まとめ】CCではCD8，CD163陽性免疫細胞の遊走にMAdCAM-1の発現が関与することが示唆された．in vivoでMAdCAM-1阻害薬は炎症性シグナルの抑制，腫瘍発生と進展の抑制を認めたことから抗炎症効果によりCC発生・進展を抑制する可能性がある．