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Peripheral Mechanisms of Opioid-Induced Hyperalgesia

阿片类药物引起的痛觉过敏的外周机制

基本信息

批准号：
22K16593
负责人：
山北俊介
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16593/
关键词：
ERK p38MAPK オピオイドオピオイド誘発性痛覚過敏サイトカイン

项目摘要

雄性SDラットを実験に用い、モルヒネ痛覚過敏モデルとして、全身麻酔下にモルヒネ20mg/kg/dayを3日間腹腔内投与し、行動解析により痛覚過敏を観察し、モルヒネ痛覚過敏モデルを確立した。痛覚過敏が観察できた後、ラットDRGにおいてERKおよびp38MAPK活性化を観察した。ERKおよびp38MAPKの一次知覚神経における発現解析のため、第5腰髄神経のDRGを採取し、組織切片を作成、免疫組織化学法によりリン酸化ERKおよびp38MAPK陽性細胞を可視化した。ニューロン、グリア細胞の選択的マーカーとの二重染色により両者の細胞分布を同定し、ウェスタンブロッティングによりリン酸化ERKおよびp38MAPKの発現量を定量した。オピオイド受容体拮抗薬としてナロキソンを投与し、ERKおよびp38MAPK活性化に及ぼす影響を評価した。モルヒネ痛覚過敏モデルにおいて、有意にリン酸化ERKおよびp38MAPKの発現が増加し、ナロキソン投与によりこれらは抑制された。リン酸化ERKはニューロンとグリア細胞、p38MAPKはニューロンに発現することを確認した。ERKおよびp38MAPK阻害剤、コネキシン・パネキシン阻害剤が痛覚閾値に与える影響を調査した。モルヒネ痛覚過敏モデルを作成するにあたり、モルヒネ投与前に以下の薬剤を投与し、痛覚閾値を測定した（ERKリン酸化を阻害する薬剤としてMEK阻害剤であるU0126、p38MAPK阻害剤としてFR167653、コネキシン・パネキシン阻害剤としてカルベノキソロン）。モルヒネ投与数日後には、機械刺激に対する逃避閾値の低下と、熱刺激に対する逃避潜時の短縮が認められ、投与薬剤の有効性が示唆された。

Male SD rats were administered intraperitoneally at a dose of 20mg/kg/day for 3 days under general anesthesia. After hyperalgesia, ERK and p38MAPK activation were detected in DRG. ERK and p38MAPK were detected in the DRG of the 5th lumbar nerve, and the ERK and p38MAPK positive cells were visualized by immunohistochemistry. The expression of ERK and p38MAPK was quantified by double staining. The effects of ERK and p38MAPK activation on receptor antagonism were evaluated. The occurrence of ERK and p38MAPK in the brain is increasing, and the expression of ERK and p38MAPK is inhibiting. The expression of p38MAPK was confirmed by the expression of p38MAPK. ERK and p38MAPK inhibitors were investigated for their effects on pain threshold values. The following compounds are administered before the onset of pain and allergy, and the pain threshold is determined (ERK acid inhibitor U0126, p38MAPK inhibitor FR 167653, ERK acid inhibitor FR167653, ERK acid inhibitor FR167653). A few days later, the escape threshold is lowered in response to mechanical stimuli, and the escape latency is shortened in response to thermal stimuli.