Anti-tumor effect of EZH2 inhibitor on bone and soft-tissue sarcomas

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これまでSMARCB1/INI1遺伝子欠失進行性類上皮肉腫症例に対するEZH2阻害剤Tazemetostatの有効性が示されているが、その具体的な抗腫瘍効果の機序やその他の肉腫に対する効果はまだ不明な点が多い。類上皮肉腫はINI1遺伝子の欠失が特徴的とされるが、INI欠失とEZH2阻害剤による抗腫瘍効果の関連を調べるために、まず我々はヒト類上皮肉腫細胞株VAESBJにINI1遺伝子を強制発現させ、安定発現株を作製した。そのコントロールとしてGFP発現株も同時に作製した。INI1発現株ではGFP発現株に比してin vitroでの細胞増殖能やSphere形成能、in vivoでの造腫瘍能が低下した。INI1発現株ではGFP発現株よりEZH2のみならずc-Myc, AURKA, Plk1, E2Fのタンパク発現が低下し、p21, p27の発現が上昇した。現在、ヒト類上皮肉腫細胞株Asra-EPS, VAESBJの2株の他、INI1発現VAESBJとGFP発現VAESBJ、正常ヒト線維芽細胞株NHDFにおけるEZH2阻害剤による細胞増殖抑制効果を検討中である。また、滑膜肉腫や淡明細胞肉腫にはそれぞれ疾患特異的な融合遺伝子SS18-SSX, EWS-ATF1が存在するが、融合遺伝子発現とEZH2阻害剤による抗腫瘍効果の関連を調べるためにそれら融合遺伝子に対するsiRNAを設計し、ヒト滑膜肉腫細胞株、淡明細胞肉腫細胞株において各々の融合遺伝子の発現が減弱し、細胞増殖能が低下することを確認した。