Anti-tumor effect of EZH2 inhibitor on bone and soft-tissue sarcomas

EZH2抑制剂对骨和软组织肉瘤的抗肿瘤作用

• 批准号: 22K16766
• 负责人: 伊村 慶紀
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16766/
• 关键词: 類上皮肉腫; INI1; EZH2阻害剤; Tazemetostat; 滑膜肉腫; 淡明細胞肉腫

これまでSMARCB1/INI1遺伝子欠失進行性類上皮肉腫症例に対するEZH2阻害剤Tazemetostatの有効性が示されているが、その具体的な抗腫瘍効果の機序やその他の肉腫に対する効果はまだ不明な点が多い。類上皮肉腫はINI1遺伝子の欠失が特徴的とされるが、INI欠失とEZH2阻害剤による抗腫瘍効果の関連を調べるために、まず我々はヒト類上皮肉腫細胞株VAESBJにINI1遺伝子を強制発現させ、安定発現株を作製した。そのコントロールとしてGFP発現株も同時に作製した。INI1発現株ではGFP発現株に比してin vitroでの細胞増殖能やSphere形成能、in vivoでの造腫瘍能が低下した。INI1発現株ではGFP発現株よりEZH2のみならずc-Myc, AURKA, Plk1, E2Fのタンパク発現が低下し、p21, p27の発現が上昇した。現在、ヒト類上皮肉腫細胞株Asra-EPS, VAESBJの2株の他、INI1発現VAESBJとGFP発現VAESBJ、正常ヒト線維芽細胞株NHDFにおけるEZH2阻害剤による細胞増殖抑制効果を検討中である。また、滑膜肉腫や淡明細胞肉腫にはそれぞれ疾患特異的な融合遺伝子SS18-SSX, EWS-ATF1が存在するが、融合遺伝子発現とEZH2阻害剤による抗腫瘍効果の関連を調べるためにそれら融合遺伝子に対するsiRNAを設計し、ヒト滑膜肉腫細胞株、淡明細胞肉腫細胞株において各々の融合遺伝子の発現が減弱し、細胞増殖能が低下することを確認した。

EZH2抑制剂tazemetostat在Smarcb1/Ini1基因的进行性上皮性上皮性缺失的情况下的有效性，但是关于其特定的抗肿瘤作用机理及其对其他肉瘤的影响仍然存在许多未知数。尽管上皮细胞肉瘤的特征是INI1基因的缺失，但为了研究INI缺失与EZH2抑制剂的抗肿瘤效应之间的关联，我们首先强迫人类上皮细胞肉瘤肉瘤细胞系中INI1基因的表达，以产生稳定的表达构成。还作为对照同时产生表达GFP的菌株。在表达INI1的菌株中，与表达GFP的菌株相比，细胞增殖能力，球体形成能力和体内肿瘤性能力降低了。在表达INI1的菌株中，不仅EZH2的蛋白质表达，还降低了C-Myc，Aurka，PLK1和E2F，并且与表达GFP的菌株相比，P21和P27的表达增加了。目前，除了两种人类上皮细胞系ASRA-EPS和VAESBJ菌株外，我们目前正在研究EZH2抑制剂对表达INI1表达INI1的VAESBJ和表达GFP的vaesbj的影响，以及正常的人类成纤维细胞线NHDF。 Furthermore, disease-specific fusion genes SS18-SSX and EWS-ATF1 exist in synovial sarcoma and clear cell sarcoma, but siRNAs for these fusion genes were designed to investigate the relationship between fusion gene expression and the antitumor effect of EZH2 inhibitors, and confirmed that the expression of each fusion gene was attenuated and cell proliferation ability was reduced in human synovial sarcoma cell lines and清除细胞肉瘤细胞系。

项目成果

患者由来肉腫を用いた肉腫オルガノイド株およびマウス移植モデルの樹立

利用患者来源的肉瘤建立肉瘤类器官系和小鼠移植模型

• 发表时间: 2022
• 作者: 植田成実;飯田寛和;齋藤貴徳;若松 透
• 通讯作者: 若松 透

骨幹部転移性骨腫瘍に対する人工骨幹および髄内釘による再建法の臨床成績とその適応

人工骨干和髓内钉重建骨干转移性骨肿瘤的临床结果和适应症

• 发表时间: 2022
• 作者: 若松 透;伊村 慶紀;田宮 大也;屋木 敏也;安田 直弘;中井 翔;中井 隆彰;王谷 英達;濱田 健一郎;角永 茂樹;竹中 聡
• 通讯作者: 竹中 聡

胸壁発生の高悪性度軟部肉腫に対する治療成績

胸壁高级别软组织肉瘤的治疗效果

• 发表时间: 2022
• 作者: 中井 隆彰;伊村 慶紀;王谷 英達;安田 直弘;中井 翔;若松 透;田宮 大也;竹中 聡;角永 茂樹;岡田 誠司
• 通讯作者: 岡田 誠司

原発性悪性骨腫瘍に対し粒子線治療後に局所外科治療を施行した9例

原发性恶性骨肿瘤粒子束治疗后局部手术治疗9例

• 发表时间: 2022
• 作者: 王谷 英達;伊村 慶紀;中井 隆彰;高見 晴奈;竹中 聡;田宮 大也;若松 透;中井 翔;今井 礼子;出水 祐介;岡田 誠司
• 通讯作者: 岡田 誠司

Establishment of Organoids From Human Epithelioid Sarcoma With the Air-Liquid Interface Organoid Cultures.

• DOI: 10.3389/fonc.2022.893592
• 发表时间: 2022
• 期刊: FRONTIERS IN ONCOLOGY
• 影响因子: 4.7
• 作者: Wakamatsu, Toru;Ogawa, Hisataka;Yoshida, Keiichi;Matsuoka, Yukiko;Shizuma, Kazuko;Imura, Yoshinori;Tamiya, Hironari;Nakai, Sho;Yagi, Toshinari;Nagata, Shigenori;Yui, Yoshihiro;Sasagawa, Satoru;Takenaka, Satoshi
• 通讯作者: Takenaka, Satoshi