子宮頸癌の起源細胞の同定と、発癌・分化調整機構の解明

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2022年度は混合癌に注目した検討を行った。子宮頸癌のうち扁平上皮癌は腟側の扁平上皮領域より、腺癌は子宮頸管内の円柱上皮領域より、それぞれ発生すると考えられている。一方、上皮内病変であるCINとAISが合併することは珍しくない。HPV感染が扁平上皮領域と円柱上皮領域に存在し、それぞれで同時に癌化が生じたというシナリオも想定可能だが、組織型の混在がすべてこのような起源細胞の違いのみで説明可能かは不明である。我々はこの点に注目し、このような混在する症例について、感染HPVタイプやHPVのヒトゲノムへの組み込み(インテグレーション)部位の解析、さらに全エクソン解析を基にしたクローン解析をおこなうことで発癌過程や分化調整を解明し、子宮頸癌の起源細胞を同定できると考えた。HPV18型陽性子宮頸癌のうち、同一症例内に複数の組織型が存在する混合癌症例を対象にヒトゲノム解析に基づくクローン解析を行った結果、同一症例内の各組織型は共通の細胞起源を有することを解明した。また、微量RNA seq解析でヒト遺伝子発現とともにHPV遺伝子発現を評価した。その結果、HPV18型遺伝子発現パターンは同一症例内では組織型によらず共通のパターンを示し、さらにヒト・ウイルスキメラRNA解析では、同一症例内では組織型によらずHPVインテグレーションサイトは一塩基レベルで共通していることがわかった。これらの結果より、HPV18型は、混合癌においては、組織型によらず共通の細胞起源を有すること、またHPVインテグレーションは組織型の分化前の共通起源細胞において既に起こっていることが分かった。さらに、組織型ごとのヒト遺伝子解析の結果、HPV18型陽性混合癌では、幹細胞の性質を有する細胞を維持していることが分かった。このことより、HPV18型陽性子宮頸癌では、幹細胞における発癌と、発癌後の組織型分化の仮説が考えられた。