ファーストインクラス低分子化合物を用いるシェーグレン症候群治療の新戦略

使用一流的小分子化合物治疗干燥综合征的新策略

• 批准号: 22K17016
• 负责人: 宮嵜 亮
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kagawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K17016/
• 关键词: 形質細胞様樹状細胞; シェーグレン症候群; ファーストインクラス低分子化合物

形質細胞様樹状細胞 (pDC)は、微生物あるいは自己の核酸により活性化されると、極めて多 量のI型インターフェロン(IFN)を産生する。このI型IFN産生は、ウイルスなどの感染時に防御 反応として働く一方で、全身性エリテマトーデス(SLE)、およびシェーグレン症候群(SS)などの自己 免疫疾患では病態形成にかかわっている。pDCのI型IFN産生を誘導するメカニズムが明らかに されてきた。Toll様受容体(TLR7, TLR9)が核酸を認識し、その情報が細胞内シグナル伝達分子 (MyD88, IKKαなど)を介し、転写因子(IRF-7, NFATC3)の活性化を誘導することで、I型IFN 遺伝子の転写が始まる。申請者の共同研究者は、pDCに強く発現するEtsファミリー転写因子 Spi-Bが、IRF-7によるI型IFN遺伝子の転写活性化を、相乗的に増強することを明らかにした。 申請者は、Spi-Bによる転写活性の増強メカニズムを詳細 に解析し、Spi-Bと転写コアクチベーターp300の結合が、 転写活性の増強作用に関わることを明らかにした。in vitroで分化誘導した樹状細胞を用い、TLR7あるいはTLR9刺激を行った時のIFN- α、およびIL-12p40産生が、低分子化合物を含む条件で低 下することを見出している。

Character cell others in dendritic cells (pDC) は, microbial あ る い は himself の nucleic acid に よ り activeness さ れ る と, extremely め て in great measure の type I イ ン タ ー フ ェ ロ ン (IFN) を produce す る. こ の type I IFN は, ウ イ ル ス な ど の infection に defense against 応 と し て 働 で く party, systemic エ リ テ マ ト ー デ ス (SLE), お よ び シ ェ ー グ レ ン syndrome (SS) な ど の himself immune disorders で は pathological form に か か わ っ て い る. pDC <s:1> type I IFN produces を inducing するメカニズムが Ming ら に されて に されて た た た. Toll others let body (TLR7, TLR9) が を know し nucleic acids, そ の intelligence が intracellular シ グ ナ ル 伝 of molecules (MyD88, IKK alpha な ど) を dielectric し, planning to write factor (IRF - 7, NFATC3) の activation induced す を る こ と で, type I interferons but 伝 の beginning planning write が ま る. Strong applicants の together researchers は, pDC に く 発 now す る Ets フ ァ ミ リ ー planning write factor Spi - B が, IRF - 7 に よ る traces of type I IFN 伝 son の planning write activeness を, phase 乗 に raised strong す る こ と を Ming ら か に し た. Applicants は, Spi - B に よ る planning write activity の raised strong メ カ ニ ズ ム を detailed analytical し に, Spi - B と planning write コ ア ク チ ベ ー タ ー p300 の combining が の raised strong, planning to write activity に masato わ る こ と を Ming ら か に し た. The in vitro differentiation inducing し で た dendritic cells を い, TLR7 あ る い は TLR9 stimulus を line っ た の interferons alpha, お よ び IL - 12 p40 を が, low molecular compounds containing む conditions under low で す る こ と を see out し て い る.