ファーストインクラス低分子化合物を用いるシェーグレン症候群治療の新戦略

使用一流的小分子化合物治疗干燥综合征的新策略

• 批准号: 22K17016
• 负责人: 宮嵜 亮
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kagawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K17016/
• 关键词: 形質細胞様樹状細胞; シェーグレン症候群; ファーストインクラス低分子化合物

形質細胞様樹状細胞 (pDC)は、微生物あるいは自己の核酸により活性化されると、極めて多 量のI型インターフェロン(IFN)を産生する。このI型IFN産生は、ウイルスなどの感染時に防御 反応として働く一方で、全身性エリテマトーデス(SLE)、およびシェーグレン症候群(SS)などの自己 免疫疾患では病態形成にかかわっている。pDCのI型IFN産生を誘導するメカニズムが明らかに されてきた。Toll様受容体(TLR7, TLR9)が核酸を認識し、その情報が細胞内シグナル伝達分子 (MyD88, IKKαなど)を介し、転写因子(IRF-7, NFATC3)の活性化を誘導することで、I型IFN 遺伝子の転写が始まる。申請者の共同研究者は、pDCに強く発現するEtsファミリー転写因子 Spi-Bが、IRF-7によるI型IFN遺伝子の転写活性化を、相乗的に増強することを明らかにした。 申請者は、Spi-Bによる転写活性の増強メカニズムを詳細 に解析し、Spi-Bと転写コアクチベーターp300の結合が、 転写活性の増強作用に関わることを明らかにした。in vitroで分化誘導した樹状細胞を用い、TLR7あるいはTLR9刺激を行った時のIFN- α、およびIL-12p40産生が、低分子化合物を含む条件で低 下することを見出している。

Cytoplasmic dendritic cells (pDC) are active in microorganisms and produce a large amount of type I interferon (IFN). Type I IFN is produced in response to infection, defense against infection, systemic lupus erythematosus (SLE), and autoimmune disease. pDC type I IFN production is induced by the presence of IFN. Toll receptors (TLR7, TLR9) are involved in nucleic acid recognition, information is involved in intracellular expression molecules (MyD88, IKKα), activation of transcription factors (IRF-7, NFATC3) is induced, and transcription of type I IFN genes is initiated. The applicant's co-investigators reported that the increase in the activity of the type I IFN gene was due to the increase in the activity of the type I IFN gene due to the presence of the pDC gene. The applicant shall analyze in detail the combination of Spi-B and p300, and the enhancement of Spi-B activity. IFN- α, IL-12p40 production and low molecular weight compounds were observed in vitro when dendritic cells were induced to differentiate, TLR7 and TLR9 were stimulated.