神経炎症を介した農薬類の神経毒性機序の解明とmicroRNAバイオマーカーの同定

阐明神经炎症介导的农药神经毒性机制及microRNA生物标志物的鉴定

• 批准号: 22K17342
• 负责人: 平野 哲史
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: University of Toyama
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K17342/
• 关键词: 神経炎症; ミクログリア; エクソソーム; microRNA; バイオマーカー; 影響評価; 神経毒性; 農薬

ミクログリアの活性化により生じる慢性的な炎症応答、すなわち「神経炎症」はニューロンにおけるシナプス機能不全や異常タンパク質の蓄積を介して多くの神経疾患に共通する潜在的な発症要因として注目を集めている。本研究では環境化学物質が引き起こすグリア－ニューロン間クロストークの撹乱を神経毒性の上流イベントとして捉えることで、化学物質曝露による「神経炎症の惹起」に関する有害影響パスウェイ（AOP）を解明し、新規バイオマーカーの開発に応用することを目指す。2022年度においては、ミクログリアの活性化等を指標としたin vitroスクリーニング系を新規に構築し、フェニルピラゾール系農薬の1種であるフィプロニル（Fip）が濃度依存的な生存性の低下およびをIL-6発現の上昇を引き起こし、体内主要代謝物であるフィプロニルスルホン(FipS)ではそれらの作用がさらに大きくなることを見出した。さらに、ミクログリアーニューロン共培養モデルを用いた実験から、FipSにより活性化したミクログリアはニューロンへの神経毒性に対して液性因子を介して保護的に働くことが明らかになった。またミクログリア由来エクソソームを超遠心法により回収し、FipS曝露群のエクソソームをLUHMESに曝露すると対照群と比較して神経突起長が増加することを確認した。ミクログリア由来エクソソームよりmicroRNAを精製し、Small RNA-seqによる網羅的発現解析を行い、FipS曝露群において対照群と比較して2倍以上発現上昇するmicroRNA26種、低下するmicroRNA13種を明らかにした。

ミ ク ロ グ リ ア の activeness に よ り raw じ る chronic inflammation of the な 応 answer, す な わ ち 経 inflammation "god" は ニ ュ ー ロ ン に お け る シ ナ プ ス insufficiency や abnormal タ ン パ ク qualitative の accumulation を interface し て more く の god 経 disorders common に す る potential な 発 disease by と し て attention を set め て い る. This study で は が environmental chemicals led き up こ す グ リ ア - ニ ュ ー ロ ン between ク ロ ス ト ー ク の 撹 disorderly を god 経 toxicity の upper イ ベ ン ト と し て catch え る こ と で, chemical exposure に よ る "god 経 inflammation の provoked" に masato す る harmful effects パ ス ウ ェ イ (AOP) を interpret し, new rules バ イ オ マ ー カ ー の open 発 に 応 with す る こ と を mesh Refers to す. For the year 2022, the を indicators such as にお にお て て て, て, ログリア and <s:1> activation と と たin Department of vitro ス ク リ ー ニ ン グ を new rules に constructing し, フ ェ ニ ル ピ ラ ゾ ー ル department agriculture 薬 の one で あ る フ ィ プ ロ ニ ル (Fip) が low concentration dependent な survivability の お よ び を IL - 6 発 now rising の を lead き こ し, main metabolites in vivo で あ る フ ィ プ ロ ニ ル ス ル ホ ン (FipS) で は そ れ ら の role が さ ら Youdaoplaceholder0 large くなる くなる とを とを とを see た. さ ら に, ミ ク ロ グ リ ア ー ニ ュ ー ロ ン trained モ デ ル を with い た be 験 か ら, FipS に よ り activeness し た ミ ク ロ グ リ ア は ニ ュ ー ロ ン へ の god 経 toxicity に し seaborne て liquidity factor を interface し て protection に 働 く こ と が Ming ら か に な っ た. ま た ミ ク ロ グ リ ア origin エ ク ソ ソ ー ム を buzzer-beaters art に よ り back 収 し, FipS exposure group の エ ク ソ ソ ー ム を LUHMES に exposure す る と according to group of seaborne と compare し て 経 swelled long が god raised plus す る こ と を confirm し た. ミ ク ロ グ リ ア origin エ ク ソ ソ ー ム よ り mirnas を refined し, Small RNA - seq に よ る snare 発 now line analytical を い, FipS exposure group に お い て according to group of seaborne と compare し て 発 now for more than 2 times the rise す る microRNA26, low す る microRNA13 kind を Ming ら か に し た.

项目成果

神経毒性に関する Adverse Outcome Pathway(AOP)に基づいた農薬類の複合影響評価

基于不良结果途径（AOP）的农药神经毒性综合影响评估

• 发表时间: 2022
• 作者: Morishita R;Mantani Y;Nakanishi S;Yokoyama T;Hoshi N;中田晴彦,Thant Zin Tun,国末達也,田辺信介;田川瑛梨，多田智彦，王斉，雨谷敬史，三宅祐一;平野哲史，池中良徳，星 信彦，田渕圭章
• 通讯作者: 平野哲史，池中良徳，星 信彦，田渕圭章

Quantitative elucidation of the transfer of the neonicotinoid pesticide clothianidin to the breast milk in mice

定量阐明新烟碱类农药噻虫胺向小鼠母乳的转移

• DOI: 10.1016/j.toxlet.2022.10.006
• 发表时间: 2023
• 期刊: Toxicology Letters
• 影响因子: 3.5
• 作者: Shoda Asuka;Nishi Misaki;Murata Midori;Mantani Youhei;Yokoyama Toshifumi;Hirano Tetsushi;Ikenaka Yoshinori;Hoshi Nobuhiko
• 通讯作者: Hoshi Nobuhiko

Sex-specific behavioral effects of acute exposure to the neonicotinoid clothianidin in mice

• DOI: 10.1016/j.taap.2022.116283
• 发表时间: 2022-10-19
• 期刊: TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY
• 影响因子: 3.8
• 作者: Kubo, Shizuka;Hirano, Tetsushi;Hoshi, Nobuhiko
• 通讯作者: Hoshi, Nobuhiko

ジアミド系農薬がマウスの行動および神経活動に及ぼす影響について．

二酰胺农药对小鼠行为和神经活动的影响。

• 发表时间: 2022
• 作者: 金子佳世;八谷寛;太田充彦;李媛英;上村真由;江啓発;平川仁尚;玉腰浩司;青山温子;木村真子，正田明日香，村田 碧，原 悠佳子，世ノ一さくら，石田祐也，平野哲史，万谷洋平，横山俊史，池中良徳，星 信彦．
• 通讯作者: 木村真子，正田明日香，村田 碧，原 悠佳子，世ノ一さくら，石田祐也，平野哲史，万谷洋平，横山俊史，池中良徳，星 信彦．

神経毒性のAOPにおける共通Key Eventを指標とした農薬類の複合影響評価

使用常见关键事件作为神经毒性 AOP 指标的农药综合影响评价

• 发表时间: 2022
• 作者: 王 斉;高橋 佑果;三宅 祐一;徳村 雅弘;雨谷 敬史;福島 靖弘;鈴木 義浩;山原慎之助,Thant Zin Tun,中田 晴彦;平野哲史，池中良徳，星 信彦，田渕圭章
• 通讯作者: 平野哲史，池中良徳，星 信彦，田渕圭章