神経炎症を介した農薬類の神経毒性機序の解明とmicroRNAバイオマーカーの同定

点击翻译按钮获取中文摘要

ミクログリアの活性化により生じる慢性的な炎症応答、すなわち「神経炎症」はニューロンにおけるシナプス機能不全や異常タンパク質の蓄積を介して多くの神経疾患に共通する潜在的な発症要因として注目を集めている。本研究では環境化学物質が引き起こすグリア－ニューロン間クロストークの撹乱を神経毒性の上流イベントとして捉えることで、化学物質曝露による「神経炎症の惹起」に関する有害影響パスウェイ（AOP）を解明し、新規バイオマーカーの開発に応用することを目指す。2022年度においては、ミクログリアの活性化等を指標としたin vitroスクリーニング系を新規に構築し、フェニルピラゾール系農薬の1種であるフィプロニル（Fip）が濃度依存的な生存性の低下およびをIL-6発現の上昇を引き起こし、体内主要代謝物であるフィプロニルスルホン(FipS)ではそれらの作用がさらに大きくなることを見出した。さらに、ミクログリアーニューロン共培養モデルを用いた実験から、FipSにより活性化したミクログリアはニューロンへの神経毒性に対して液性因子を介して保護的に働くことが明らかになった。またミクログリア由来エクソソームを超遠心法により回収し、FipS曝露群のエクソソームをLUHMESに曝露すると対照群と比較して神経突起長が増加することを確認した。ミクログリア由来エクソソームよりmicroRNAを精製し、Small RNA-seqによる網羅的発現解析を行い、FipS曝露群において対照群と比較して2倍以上発現上昇するmicroRNA26種、低下するmicroRNA13種を明らかにした。