B16メラノーマ担癌マウスで生ずるNK活性の抑制機構に関する研究

B16黑色素瘤荷瘤小鼠NK活性抑制机制研究

• 批准号: 10770401
• 负责人: 瀬尾 尚宏
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10770401/
• 关键词: 腫瘍免疫; 免疫抑制; CTL; Th3細胞; Tr1細胞; γδT細胞; TGF-β; B16メラノーマ; NK細胞; NKT細胞; Th1サイトカイン; Th2サイトカイン; H-2K^b; 癌免疫

B16メラノーマ腫瘍局所には、初期にB16細胞障害活性を持つNK1.1陽性のNK細胞の他、γδTCRまたはαβTRC陽性T細胞が、また中期以降では初期に現れる細胞群の割合が減少し、変わりにB16細胞障害性細胞としてCD8陽性の典型的な細胞障害性T細胞(CTL)の他、CD4陽性のT細胞が多量に浸潤していることが判明した。次に初期のγδTCRまたはαβTCR陽性T細胞や中期以降のCD4陽性細胞など、B16障害能を持たない浸潤細胞の性質を検討した結果、以下の事実が判明した。1:初期のγδT細胞とαβT細胞(1)γδT細胞とαβT細胞どちらも胸腺外分化した細胞であり、CD4CD8DNの表現型を示し、γδTCRとしてはVγ6使用している頻度が高かった。(2)ELISPOTアッセイやRT-PCRによる解析により、γδT細胞とαβT細胞どちらもIL-4,IL-10,TGF-βを産生するTh3タイプの細胞である。(3)γδT細胞とαβT細胞どちらもTGF-β依存的にNK細胞の細胞障害活性、増殖、IFN-γ産生能を強く抑制する。(4)B16担癌初期の局所からγδT細胞やTGF-β活性を抗体により除去すると、B16細胞の増殖が極端に弱まる。2:中期以降のCD4陽性T細胞(1)CD4陽性T細胞は胸腺分化した細胞で、CD25陽性CD45RB微陽性の表現型を示す。(2)ELISPOTアッセイやRT-PCRによる解析により、B16腫瘍浸潤CD4陽性T細胞はIL-4,IL-10,TGF-βを産生するTh3タイプの細胞とIL-10,TGF-β,微量のIFN-γを産生するTr1タイプの細胞より構成されていることが判明した。(3)B16腫瘍浸潤CD4陽性T細胞は抗CD3抗体による刺激に無反応で、IL-10とIL-2の補助により安定に長期間増殖できる細胞群である。(4)B16腫瘍浸潤CD4陽性T細胞と同様の性質を示す細胞が、同じ時脾臓にも多量に存在する。(5)B16腫瘍浸潤CD4陽性T細胞はTGF-β依存的にTh1細胞の誘導を強く抑制する。これにより効率的なCTLの誘導を妨げる。

B16 cell inhibitory activity was maintained in the early stages of tumor development, while NK1.1-positive NK cells and γδTCR αβTRC positive T cells were observed in the middle stages of tumor development. The number of cell populations decreased in the early stages of tumor development, while B16 cell inhibitory activity was decreased in the middle stages of tumor development, and CD8-positive typical CTL cells and CD4-positive T cells were detected in the middle stages of tumor development. In addition, the γδTCR was detected in the early stage, and the αβTCR positive T cells were detected in the middle stage, and the B16-mediated damage was detected in the infiltrating cells. 1: γδT cells and α β T cells in the early stage (1)γδT cells and αβT cells were used more frequently than those in the early stage (2). (2)ELISPOT assay and RT-PCR analysis of T cells, γδT cells, αβT cells, IL-4,IL-10,TGF-β producing Th3 cells. (3)γδT cells and αβT cells are strongly inhibited by TGF-β-dependent NK cell cytotoxicity, proliferation, and IFN-γ production. (4)B16 is involved in the early stage of cancer. γδT cells and TGF-β activity are eliminated by antibodies. B16 cell proliferation is extremely weak. 2. CD4 positive T cells in the metaphase (1) CD4 positive T cells and thymic differentiation cells, CD25 positive CD45 RB slightly positive phenotype. (2)ELISPOT RT-PCR analysis revealed that B16 tumors infiltrated CD4-positive T cells and Th3-positive cells produced IL-4,IL-10, TGF-β, and IFN-γ. (3)B16 tumor infiltration CD4 positive T cells respond to anti-CD3 antibody stimulation without response, IL-10 and IL-2 support, and long-term proliferation. (4) CD4 positive T cells infiltrating B16 tumors showed the same characteristics as B16 tumor. (5)B16 tumor infiltration of CD4 positive T cells strongly inhibited the induction of TGF-β dependent Th1 cells. This is the first time that CTL has been induced.

项目成果

N.Seo: "Down-reguration of Tumoricidal NK and NK T cell activities by MHCK^b molecular expressetion Th2-type γδT and αβT cells coinfiltrecting in early B16 melanoralesions" J.Immunol.161. 4138-4145 (1998)

N.Seo：“MHCK^b 分子表达 Th2 型 γδT 和 αβT 细胞在早期 B16 黑色素病变中共同过滤，下调杀肿瘤 NK 和 NK T 细胞活性”J.Immunol.161（1998）。

瀬尾尚宏: "Down-regulation of innate and acquired anti-tumor immunity"J.Interferon Cytokine Res. 19. 555-561 (1999)

Naohiro Seo：“先天性和获得性抗肿瘤免疫的下调”J. 干扰素细胞因子研究 19. 555-561 (1999)

瀬尾尚宏: "B16癌組織中に見られるNK及びNKT活性のγδT細胞のK^b分子による抑制" 臨床免疫. 30. 1058-1065 (1998)

Naohiro Seo：“γδT 细胞的 K^b 分子在 B16 癌组织中观察到的 NK 和 NKT 活性的抑制”《临床免疫学》30. 1058-1065 (1998)。

瀬尾尚宏: "B16組織中に見られるNK及びNKT細胞活性のK^b分子による抑制"臨床免疫. 30. 1058-1065 (1998)

Naohiro Seo：“K^b 分子对 B16 组织中 NK 和 NKT 细胞活性的抑制”《临床免疫学》，30. 1058-1065 (1998)。

瀬尾尚宏: "γδT細胞の免疫抑制作用"臨床免疫. 32. 233-238 (1999)

Naohiro Seo：“γδT 细胞的免疫抑制作用”《临床免疫学》32. 233-238 (1999)。