癌の骨転移におけるIGF-1細胞内シグナルの関与

IGF-1细胞内信号参与癌症骨转移

• 批准号: 12771104
• 负责人: 平賀 徹
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12771104/
• 关键词: 乳癌; 骨転移; IGF-1; NF-kB

昨年度までの研究で、(1)骨基質由来IGFがヒト乳癌細胞MDA-MB-231(MDA.-231)細胞の増殖を強力に促進すること、(2)MDA-231細胞にIGF I型受容体(IGFIR)遺伝子を導入した細胞(MDA-231/IGFIR)が骨転移形成の促進を示したこと、を報告した。今年度はこの結果をさらに発展、検証する目的で、まず、MDA-231細胞にドミナントネガティブ型IGFIR遺伝子を導入した細胞(MDA-231/486STOP)を樹立し、その骨転移形成能を動物実験モデルを用いて検討した。その結果、MDA-231/486STOPでは骨転移形成が有意に抑制され、加えて、骨転移巣における癌細胞のアポトーシスの増加と細胞分裂の減少が認められた。次に、IGF-1の乳癌細胞のアポトーシスに対する役割をさらに検討する目的で、アポトーシスの抑制に関与する分子であるAktとNF-κBの活性化に対するIGF-1の関与をin vitroで検討した。その結果、MDA-231において、IGF-1がAkt、及びNF-κBを活性化すること、また、この活性化がMDA-231/486STOP細胞では阻害されることが明らかとなった。さらにIGF-1によりNF-κBが活性化されたことから、骨転移におけるNF-κBの関与を検討するために、ドミナントネガティブ型IκB遺伝子をMDA-231細胞に遺伝子導入した細胞(MDA-231/IκBαΔN)を樹立し、骨転移形成能を検討したところ、MDA-231/IκBαΔNでは骨転移形成が抑制されることが示された。以上の結果から、骨基質由来IGF-1が癌細胞の増殖の促進と、Akt, NF-κBの活性化を介したアポトーシスの抑制により骨転移の形成,進展の促進に重要な役割を果たすことが示唆された。

The following are the results: (1) The origin of bone matrix IGF-1 in breast cancer cell line MDA-MB-231(MDA.- 231)(2)MDA-231 cells and IGF type I receptor (IGFIR) gene were introduced into MDA-231/IGFIR cells to promote bone migration. This year, the results of this study were developed and tested for the purpose of establishing a new type of IGFIR gene in MDA-231 cells (MDA-231/486STOP), and for the purpose of animal research. As a result, MDA-231/486STOP was found to inhibit the formation of bone marrow metastasis, increase the number of cancer cells and decrease the number of cell divisions. In addition, IGF-1 expression in breast cancer cells is related to the expression of Akt and NF-κB. As a result, MDA-231, IGF-1, Akt, and NF-κB were activated, and MDA-231/486STOP cells were inhibited. The activation of NF-κB by IGF-1 and the inhibition of bone migration by MDA-231/I κ B α Δ N were investigated. These results indicate that IGF-1 plays an important role in promoting the proliferation of cancer cells and in inhibiting the activation of Akt, NF-κB in bone matrix.

项目成果

Mundy GR et al.: "Preclinical studies with zoledronic acid and other bisphosphonates : Impact on the bone microenvironment"Semin.Oncol.. 28. 35-44 (2001)

Mundy GR 等人：“唑来膦酸和其他双膦酸盐的临床前研究：对骨微环境的影响”Semin.Oncol.. 28. 35-44 (2001)

Hiraga T et al.: "The bisphosphonate ibandronate promotes apoptosis in MDA-MB-231 human breast cancer cells in bone metastases"Cancer Res.. 61. 4418-4424 (2001)

Hiraga T 等人：“双膦酸盐伊班膦酸盐促进骨转移中 MDA-MB-231 人乳腺癌细胞凋亡”Cancer Res.. 61. 4418-4424 (2001)

Yoneda T et al.: "A Bone-seeking clone exhibits different biological properties from the MDA-MB-231 parental human breast cancer cells and a brain-seeking clone in vivo and in vitro"J.Bone Miner.Res.. 16. 1486-1495 (2001)

Yoneda T 等人：“骨寻找克隆在体内和体外表现出与 MDA-MB-231 亲本人类乳腺癌细胞和脑寻找克隆不同的生物学特性”J.Bone Miner.Res.. 16。