オーファン受容体Nurr1によるカテコールアミン生合成酵素発現調節機構の解明

阐明孤儿受体Nurr1对儿茶酚胺生物合成酶表达的调控机制

• 批准号: 12780591
• 负责人: 鈴木 崇弘
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Fujita Health University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12780591/
• 关键词: Nurr1; Tyrosine hydroxylase; GTP cyclohydrolase I; Catecholamine; V-1; Tyrosine Hydroxylase

昨年度の研究成果として、cAMP応答配列(CRE)を介した転写活性を増大させるフォルスコリン刺激やPKA過剰発現がチロシン水酸化酵素(TH)とGTPシクロヒドロラーゼI(GCH)遺伝子のプロモーター活性に加えて、Nurr1応答配列(NBRE)を介した転写活性を増大させることを示し、CRE転写活性とNurr1発現誘導及びTH・GCH発現の相関性が示唆された。一方で、TH、AADC、DBHの発現が増大しているV-1過剰発現PC12D細胞においては、新たにGCHも発現が増大していることを明らかにし、さらにはCREを介した転写活性の増大を明らかにした。これらの結果を受けて研究を進め、本年度は以下の成果を得た。1.V-1過剰発現細胞においてTH遺伝子上に存在するCREはTHの発現誘導に必須であることを示した。さらに転写因子ATF-2がTH-CREに結合するタンパク質であることを示し、V-1細胞ではATF-2のリン酸化上昇によりATF-2の転写活性が増大していることを明らかにした。一方、CREBのリン酸化および転写活性、NBREを介した転写活性、Nurr1・NGFI-Bの発現量には大きな変化は見られなかった。以上の結果は、ATF-2によるCREを介した転写活性の増大が、PKA-CREB系の活性化ならびにNurr1発現調節とは独立した新たなTH発現調節機構であると考えられた。V-1過剰発現細胞においてはTHに加えてAADC・DBH・GCHの発現が上昇しており、ATF-2がカテコールアミン合成酵素の発現を統合的に支配するかを検討中である。2.Nurr1およびNGFI-Bコンディショナルノックアウトマウスについては、フランス・Chambon博士との共同研究により着実に進行し、Nurr1またはNGFI-B遺伝子にloxP認識配列を持たせたマウスを作製中である。

Yesterday annual の research と し て, cAMP 応 a match column (CRE) を interface し た planning write activity を raised big さ せ る フ ォ ル ス コ リ ン stimulus や PKA through turning 発 now が チ ロ シ ン acidic enzyme (TH) と GTP シ made ク ロ ヒ ド ロ ラ ー ゼ I (the GCH) heritage 伝 son の プ ロ モ ー タ ー active に plus え て, Nurr1 応 answer match column (NBRE ) を interface し た planning write activity を raised big さ せ る こ と を し, CRE activity planning write と Nurr1 発 is induced and び TH · the GCH 発 masato sex is の phase が in stopping さ れ た. Side で, TH, AADC and DBH の 発 が now raised large し て い る V - 1 before turning 発 now PC12D cells に お い て は, new た に the GCH も 発 が now raised large し て い る こ と を Ming ら か に し, さ ら に は CRE を interface し た planning write activity の raised big を Ming ら か に し た. The れら れら results を were studied by けて を into め, and the following <s:1> achievements of this year を を た. 1. V - 1 before turning 発 now cells に お い て TH heritage in に 伝 exist す る CRE は TH の 発 induced に must now で あ る こ と を shown し た. ATF さ ら に planning write factor - 2 が TH - CRE に combining す る タ ン パ ク qualitative で あ る こ と を し, V - 1 cell で は ATF - 2 の リ ン acidification rise に よ り ATF - 2 の planning write activity が raised big し て い る こ と を Ming ら か に し た. Side, after CREB の リ ン acidification お よ び planning write activity and NBRE を interface し た planning write activity, Nurr1 NGFI - B の 発 now quantity に は big き な variations change は see ら れ な か っ た. は の results above, the ATF - 2 に よ る CRE を interface し た planning write activity の raised big が, PKA - after CREB の activeness な ら び に Nurr1 発 now adjust と は independent し た new た な TH 発 now adjusting mechanism で あ る と exam え ら れ た. V - 1 before turning 発 now cells に お い て は TH に plus え て AADC, DBH, the GCH の 発 now rising が し て お り, ATF - 2 が カ テ コ ー ル ア ミ ン synthetic enzyme の 発 now を に of integration of dominant す る か を 検 beg in で あ る. 2. Nurr1 お よ び NGFI - B コ ン デ ィ シ ョ ナ ル ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス に つ い て は, フ ラ ン ス, Dr Chambon と の joint research に よ り to be に し, Nurr1 ま た は NGFI - B heritage 伝 son に loxP meet with column を hold た せ た マ ウ ス を cropping systems in で あ る.

项目成果

Ichinose,H. et al.: "Molecular mechanisms of hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation, Segawa's disease"Brain Dev. 22. S107-S110 (2000)

一之濑，H.

鈴木崇弘 等: "パーキンソン病に対する新しい治療用遺伝子の開発"神経研究の進歩. 45(1). 75-81 (2001)

Takahiro Suzuki 等人：“帕金森病新治疗基因的开发”神经学研究进展 45(1) (2001)。

Shen,Y. et al.: "Triple transduction with adeno-associated virus vectors expressing tyrosine hydroxylase, aromatic-L-amino-acid decarboxylase, and GTP cyclohydrolase I for gene therapy of Parkinson's disease"Hum Gene Ther. 11. 1509-1519 (2000)

沉Y.

鈴木 崇弘: "パーキンソン病に対する新しい治療用遺伝子の開発"神経研究の進歩. 45(1). 75-81 (2001)

Takahiro Suzuki：“帕金森病新治疗基因的开发”神经学研究进展45（1）（2001）。

Shen, Y. et al.: "Triple transduction with adeno-associated virus vectors expressing tyrosine hydroxylase, aromatic-L-amino-acid decarboxylase, and GTP cyclohydrolase I for gene therapy of Parkinson's disease"Hum.Gene Ther.. 11. 1509-1519 (2000)

Shen, Y. 等人：“用表达酪氨酸羟化酶、芳香族 L-氨基酸脱羧酶和 GTP 环水解酶 I 的腺相关病毒载体进行三重转导，用于帕金森病的基因治疗”Hum.Gene Ther.. 11. 1509