ニロチニプによる高血糖発現機序の解析

尼洛替尼致高血糖的机制分析

• 批准号: 15H00493
• 负责人: 雨宮 貴洋
• 金额: $ 0.38万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15H00493/
• 关键词: ニロチニブ; 高血糖; オフターゲット

本研究は、慢性骨髄性白血病の治療に汎用されるニロチニブに関して、治療上の障害となる副作用である高血糖に着目し、その発症機序を明らかにすることを目的とした。一般に、チロシンキナーゼ阻害薬は分子標的治療薬に分類されているため、抗体医薬と同様に標的分子への特異性が高いと考えられていたが、実際には開発段階で想定された標的分子(プライマリーターゲット)以外の分子に対しても作用すること(オフターゲット効果)が明らかとなってきており、これが薬効の延長線上で捉えられない副作用発現に繋がる可能性が指摘されている。そこで本研究では、ニロチニブによる高血糖の発現にオフターゲット効果が関与していると想定した。過去の報告から膵臓ランゲルハンス島に発現し、血糖コントロールに関連する可能性がある分子としてSLC7A5およびTHADAが考えられた。そこで本研究では、ニロチニブがSLC7A5およびTHADAを阻害し、インスリン分泌を低下させることで高血糖が発現するという仮説を置き、細胞系を用いて実験的に検証することとした。マウス膵臓β細胞様培養細胞株であるβTC細胞は、グルコース負荷に応答してインスリン分泌が生じるため、この細胞培養系を用いて検討を行った。まず培養条件を検討した結果、25mMグルコースを含む緩衝液を使用して2時間培養した際にインスリン分泌量が最大値を示したことから、この条件により検証を進めた。次にニロチニブによってインスリン分泌量の低下が生じるかを確認するため、予めニロチニブを臨床濃度で暴露したβTC細胞に対してグルコースを負荷した際のインスリン分泌量を測定した。その結果、ニロチニブの暴露によりインスリン分泌量は低下した。今後速やかにSLC7A5およびTHADAの遺伝子発現をそれぞれ単独で抑制した際の、インスリン分泌応答への影響を定量的に評価していく予定である。

This study aims to clarify the effects of hyperglycemia and the mechanisms of development in the treatment of chronic osteopathic leukemia. In general, there is a high specificity of target molecules in the therapeutic class of antibodies and target molecules in the therapeutic class of antibodies and target molecules in the therapeutic class of antibodies and target molecules. The possibility of side effects occurring on the wiring board of a molecule other than the molecule is suspected. The results of this study are as follows: Past reports indicate that the likelihood of a blood glucose event is greater than SLC7A5. In this study, SLC7A5 and THADA were inhibited by low levels of plasma glucose secretion, and hyperglycemia was detected by cell lines.βTC cell culture lines are used for cell culture. The culture conditions were investigated. The results showed that the maximum secretion amount was obtained when the culture conditions were 25mM and the buffer solution was used for 2 days. The amount of protein secreted was determined at the time of exposure. As a result, the amount of secretion was reduced. In the future, SLC 7A5 and THADA gene expression will be evaluated independently and quantitatively for the effects of inhibition on gene secretion.