プロトンポンプ阻害薬による鉄代謝恒常性破綻メカニズム解明-鉄欠乏性貧血との関係

阐明质子泵抑制剂破坏铁代谢稳态的机制 - 与缺铁性贫血的关系

• 批准号: 18H00365
• 负责人: 濱野 裕章
• 金额: $ 0.34万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18H00365/
• 关键词: PPI; 鉄欠乏性貧血; データベース

プロトンポンプ阻害薬(PPI)は逆流性食道炎、胃潰瘍など消化管疾患治療薬として全世界的に汎用されているが、長期使用患者では鉄欠乏性貧血を引き起こすことが明らかにされた(Jameson R. Lam, et al. Gastroenterology, 2017)。ヘプシジンは肝臓で産生される重要な鉄制御因子であり、生体唯一の鉄排出輸送体フェロポルチン(FPN)の分解を促進して、消化管からの鉄吸収を調節している。ヘプシジンの過剰産生は十二指腸からの鉄吸収を抑制するため鉄欠乏性貧血の原因となることが知られている。申請者は、腎不全において、尿毒素が核内受容体アリルハイドロカーボン受容体(AhR)を介してヘプシジン産生を促進し貧血を引き起こすことを明らかにした(Hamano, et al. Nephrol Dial Transplant, 2017)。また、PPIのオメプラゾール(OME)がAhRのリガンドである(Shivanna B, et al. Toxicol Sci, 2015)ことが示されており、OMEがAhRを介したヘプシジン産生によって鉄代謝に影響して貧血を引き起こしている可能性があるも詳細は不明であった。本研究では、PPIがヘプシジンを介して鉄代謝機構を調節することを解明して、PPIによる鉄欠乏性貧血の発症機序を調べている。大規模データベース(FDA・Adverse Event Reporting System : FAERS)を用いて、実臨床におけるPPI使用患者の鉄欠乏性貧血発症報告を調査することで、オメプラゾール(OME)を含むPPIが鉄欠乏性貧血のオッズ比を増加させることを示した。次に、培養肝細胞HepG2を用いてOMEがヘプシジン遺伝子発現を増加させること、ヘプシジンの増加にAhRが関与していることを明らかにした。In vivo実験では、マウスにOME経口投与することで肝臓ヘプシジン発現が増加、十二指腸FPNが減少することを確認した。これらの所見は、PPIがヘプシジン上方制御を介して十二指腸FPNの阻害を介して鉄吸収を抑制し、鉄欠乏症を引き起こすことを示している。

PPI is widely used worldwide for reflux esophagitis, gastric ulcer, digestive tract disorders, and iron deficiency anemia in patients with chronic use. Lam, et al. Gastroenterology, 2017)。The important iron-controlling factor for the production of iron in the liver, the decomposition of the bio-unique iron excretion transporter (FPN), and the regulation of iron absorption in the digestive tract The cause of iron deficiency anemia is known as the inhibition of iron absorption in the duodenum. The applicant stated that renal insufficiency, urotoxin and nuclear receptor (AhR) mediated the production of the receptor and promoted anemia (Hamano, et al. Nephrol Dial Transplant, 2017). The possibility that PPI and OME may affect iron metabolism and cause anemia is unclear (Shivanna B, et al. Toxicol Sci, 2015). This study aims to clarify the mechanism of iron deficiency anemia by regulating the mechanism of iron metabolism. The use of large-scale PPI (FDA·Adverse Event Reporting System : FAERS) and clinical PPI use in patients with iron-deficiency anemia reported a survey of iron-deficiency anemia (OME), including PPI, and an increase in the ratio of iron-deficiency anemia. In addition, HepG2 cells in culture were used to increase the expression of OMEs and AhRs. In vivo, OME increased and duodenal FPN decreased. These findings indicate that PPI can be used to control duodenal FPN, inhibit iron absorption, and induce iron deficiency.

项目成果

Proton Pump Inhibitor Involves Abnormality of Iron Metabolism through Hepcidin Regulation

质子泵抑制剂通过铁调素调节导致铁代谢异常

• 发表时间: 2018
• 作者: Hirofumi Hamano;Yasumasa Ikeda;Yuya Horinouchi;Yoshito Zamami;Masaki Imanishi;Yuki Izawa-ishizawa;Licht Miyamoto;Koichiro Tsuchiya;Keisuke Ishizawa,Toshiaki Tamaki
• 通讯作者: Keisuke Ishizawa,Toshiaki Tamaki