試験管内インフラマソーム再構成系と疾患モデルマウスを駆使した自己炎症治療薬の開発

利用体外炎性体重建系统和疾病模型小鼠开发自身炎症疗法

• 批准号: 18H00464
• 负责人: 金子 直恵
• 金额: $ 0.34万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18H00464/
• 关键词: インフラマソーム; コムギ胚芽無細胞タンパク質合成技術; 炎症

インフラマソームとは、病原微生物や代謝産物などの分子パターンを認識して活性化する細胞質内タンパク質複合体の総称であり、炎症性サイトカインであるIL-1βやIL-18の産生を誘導することで、炎症反応を惹起する。インフラマソームは、リガンドを認識するNod-like receptors(NLR)s、IL-1β前駆体を切断して活性化する酵素であるカスパーゼ1、それらのアダプター分子として働くASCにより構成されている。多くのNLRsが、遺伝性炎症疾患やメタボリックシンドロームと関連していると報告されている。現在、NOD1、NOD2、AIM2、NLRP3、NLRC4インフラマソーム構成タンパク質をコムギ胚芽無細胞合成技術により合成し、Alpha(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)で検出することにより、インフラマソームの試験管内再構築に成功している。このシステムを用いて、インフラマソームを直接阻害する分子を探索し、遺伝性炎症疾患に対する分子標的薬の開発を目指した。これまでに、NLRP3インフラマソームを標的とする化合物を選定するために、東京大学創薬機構から提供を受けたコアライブラリーを用いてスクリーニングを行った。得られた候補化合物については、HEK293T細胞にインラマソーム構成分子を発現するプラスミドを強制発現させる方法で効果の確認をし、さらにヒト末梢血での効果も確認した。最後に個体レベルで有用性を検討し、数種類の阻害化合物の候補物質を得た。また、その過程でインフラマソームと相互作用する未知タンパク質の存在を予想せざるを得ない結果を得たため、今後この未知タンパク質の解析も進めていきたい。

The pathogens were infected with IL-1 β IL-18, and the inflammatory response was caused by the activation of cytokines. The precursors of Nod-like receptors (NLR) s and IL-1 β were cut off by activation, enzymes, enzymes, molecules, molecules, ASC molecules, etc. Multiple symptoms of NLRs and inflammatory diseases were reported in the hospital. Now, NOD1, NOD2, AIM2, NLRP3, NLRC4 have been successfully synthesized, Alpha (Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay) has been used in the synthesis of germ cells, and then in the tube has been successfully tested. The use of drugs, drugs, drugs and drugs. The compounds that are used in the preparation of the drugs, such as NLRP3, have been selected, and the financial institutions of the University of Beijing have been asked to provide information on the distribution of the products in the market. The molecular weight of the compound was detected by HEK293T, and the molecular structure of the compound was detected. The method was used to confirm the result of the detection. In the end, the results show that the useful compounds and several kinds of harmful compounds have been successfully tested. In the future, you will not know if you want to get the results of the test, and the results will be improved.

项目成果

Aβのアミロイド凝集体によるNLRP3インフラマソームの活性化

Aβ 淀粉样蛋白聚集体激活 NLRP3 炎症小体

• 发表时间: 2018
• 作者: 中西文香;金子直恵;座古保;増本純也
• 通讯作者: 増本純也