塩酸イリノテカンによる好中球減少とSLCO1B1遺伝子多型の関連に関する臨床研究

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【研究目的】塩酸イリノテカン(CPT-11)は、大腸がん、肺がん等に対する標準的抗がん剤であり、重篤な副作用として白血球減少と下痢が報告されている。CPT-11は体内で活性代謝物であるSN-38に変換され、グルクロン酸転移酵素(UGT1A1)によって不活性化される。これまでの多くの研究により、UGT1A1の遺伝子多型と副作用との関連性について明らかにされ、米国では2005年7月に「UGT1A1^*28のホモ接合体患者に対しては開始投与量を減量すべきである。」と添付文書の改訂がなされた。一方、CPT-11は、肝臓に特異的に発現する有機アニオントランスポーターOATP1B1(SLCO1B1 gene)によって肝臓に取り込まれるが、最近CPT-11の薬物血中濃度の変動にOATP1B1の遺伝子多型が影響を及ぼすとの報告がなされた。そこで本研究では、SLCO1B1の遺伝子多型を解析し、これまで集積してきたUGT1A1遺伝子多型情報等と多変量解析を行い、日本人におけるCPT-11の個別化投与設計の確立を目指した。【研究方法】京都大学医学部附属病院外来化学療法部においてCPT-11が投与された患者血液からゲノムDNAを調製し、ダイレクトシークエンス法によってUGT1A1遺伝子多型(UGT1A1*6、*27、*28、*60)およびSLCO1B1の遺伝子多型(SLCO1B1^*1,*5)を解析した。好中球数等の副作用情報は、「京大病院がん診療情報データベース」から入手した。CPT-11による好中球減少とUGT1A1・SLCO1B1の遺伝子多型の遺伝子多型、患者情報との関連性について調査した。本研究は、京都大学医学部・医の倫理委員会の承認を得ている(G-118)。【研究成果】平成18年3月から平成20年3月における患者約250名の遺伝子解析を行った。そのうち133名の多型の頻度を解析した結果、UGT1A1*60(-/-:79名、+/-:47名、+/+:7名)、UGT1A1*28(-/-:110名、+/-:22名、+/+:1名)、UGT1A1*6(-/-:79名、+/-:48名、+/+:6名)、UGT1A1*27(-/-:133名、+/-:0名、+/+:0名)、SLCO1B1*1b(-/-:8名、+/-:58名、+/+:67名)、SLCO1B1*5(-/-:100名、+/-:33名、+/+:0名)であった。CPT-11投与開始1コース期間中の副作用の発現率について調査した結果、29名(22%)の患者がGrade3以上の好中球減少を認めた。現在UGT1A1とSLCO1B1遺伝子多型と副作用との関連性について統計解析を行い、論文投稿中である。