抗不整脈薬の代謝におよぼす加齢の影響はCYP2D6遺伝子型によって異なる

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【研究目的】抗不整脈薬フレカイニド(FL)は、血中濃度の個人差が大きく、その原因として年齢、性別、薬物代謝酵素CYP2D6の遺伝子多型が関与することが明らかになっている。しかし、FL血中濃度の加齢による変化が、どのような機序で現れるかは明らかでない。本研究では、FL服用患者を対象として、FLの代謝能におよぼす加齢とCYP2D6遺伝子型の影響を調査した。また、ヒト肝ミクロソーム(HLM)を用いたin vitro代謝試験において加齢の影響が現れる機序について検討した。【研究方法】上室性不整脈の治療のためにFLを服用している患者から血液を採取し、CYP2D6遺伝子多型解析および血中FLとその代謝物濃度の測定を行った。代謝能は、血中FL濃度を代謝物濃度で除したmetabolic ratio(MR)を用いて評価した。in vitro代謝試験においては、CYP2D6の酵素活性が低いHLMを用いて代謝物の生成を調べた。【研究成果】FLの肝代謝は加齢によって低下するが、その低下はCYP2D6遺伝子多型によって異なり、CYP2D6の酵素活性が低下する遺伝子型では野生型と比較してその低下が顕著であることが明らかになった。また、in vitro代謝試験の結果から、FLの肝代謝にはCYP2D6以外に、加齢の影響を受けるCYP1A2が関与していることが初めて明らかになった。CYP2D6の酵素活性が低い遺伝子型の患者では、相対的にCYP1A2の寄与が大きいため、加齢によってFLのMRが影響されやすいと考えられた。