SCN5A遺伝子多型がフレカイニドの抗不整脈効果におよぼす影響

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目的:ナトリウムチャネル遮断薬のフレカイニドは、血中濃度が300ng/mL以上で上室性不整脈への有効率が高い。一方で、300ng/mL未満の低濃度でも有効な患者が一部存在するが、その原因は明らかでない。最近、ナトリウムチャンネルαサブユニットSCN5A遺伝子のプロモーター領域の変異を有する患者では、ナトリウムチャネル遮断薬によるQRS幅の増大が野生型より大きく、その作用が強く現れる可能性が指摘された。この変異のアレル頻度は、日本人で24%であり、血中濃度に依存しないフレカイニドの有効性や副作用の発生と関連している可能性がある。そこで本研究では、フレカイニド服用患者を対象として、SCN5Aプロモーター領域の遺伝子多型解析を行い、この多型とのフレカイニドの有効性との関連を明らかにする。方法:上室性不整脈の治療のためにフレカイニドを服用している84名の患者から血液を採取し、SCN5Aおよび薬物代謝酵素CYP2D6の遺伝子多型解析、血中フレカイニド濃度測定、有効性と副作用の評価を行った。SCN5A遺伝子解析においてはプロモーター領域のT-1418CおよびT-1062Cを、CYP2D6遺伝子解析においては*2、*4、*5、*10、*14、*21、*36、Duplicateを検出した。有効性及び副作用は、患者の自覚症状(動悸の有無)と心電図所見によって判定した。また、必要時にボルター心電図を行い、無症候性の不整脈の有無などについて確認した。成果:フレカイニドの有効性は、SCN5Aプロモーターの変異遺伝子保有者と野生型の間で違いは認められなかった(54%vs55%)。心電図所見では、変異保有者で高度な徐脈(11%vs4%)および1度AVブロック(29%vs18%)の発生頻度が高かったが、検出力不足のためその差には統計学的有意性は認められなかった。今後、さらに患者数を増やし、検討する必要がある。また、CYP2D6の変異遺伝子を保有した高齢者は、血中フレカイニド濃度が上昇し薬効が強く現れる傾向が認められたため、in-vitroでフレカイニドの代謝経路の解明を進めている。