肺移植患者における免疫抑制剤の血液中濃度の変動解析に基づく個別投与設計法の確立

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【研究目的】免疫抑制剤であるタクロリムス(FK506)は臓器移植や造血幹細胞移植後の拒絶反応を抑制するために汎用されるが、血液中の有効濃度域が狭く、薬物動態の個体差が大きいため、TDMの実施が必須である。肺移植は一般的に他の臓器よりも移植後の拒絶反応が強いことに加え、FK506の投与量は他の臓器移植よりも多くなりやすいため、肺移植患者では他の臓器移植患者よりもより慎重なFK506の投与設計が要求される。近年、本邦では肝移植患者を対象にFK506の血中濃度の変動要因について解析されているが、肺移植患者におけるFK506の血中濃度の変動についてはほとんど解析されていない。そこで、本研究では肺移植患者を対象としたFK506の個別投与設計法を確立することを目的に、母集団薬物速度論の手法を用いてFK506の血中濃度推移の変動要因について解析した。【方法】遡及的解析は岡山大学病院呼吸器外科で肺移植を実施し、術後FK506を経口投与され、TDMを実施された肺移植患者を対象とした。FK506の血中濃度推移は吸収相のない1-コンパートメントモデルに従うと仮定し、非線形混合効果モデル(NONMEM)法によりFK506のクリアランス(CL/F)の母集団平均値を推定した。なお、分布容積は文献値(Fukatsu et al., Eur.J.Clin.Pharmacol., 57, 479-484, 2001)に固定して解析した。【結果・考察】母集団解析の結果、CL/Fと術後経過日数(POD)の関係について検討したところ、CL/Fは術後10日まで経日的に上昇し、その後、術後30日まで低下することが明らかとなった。また、血中総ビリルビン濃度(TBil)が2.0mg/dl以上の場合にCL/Fが低下することが示された。更に、POD、TBilの影響を考慮したモデルを用いて各患者におけるFK506の血中濃度の予測精度を評価したところ、術後10日までは全体的に実測値と予測値に乖離が認められたが、術後10日以降ではこうした乖離は小さくなり、精度良く予測可能であることが示された。本研究成果はFK506を投与している肺移植患者に対し従来よりも適切な個別投与設計を実施するための有用な情報を提供できると考える。