第Xa因子阻害薬の個別化薬物療法に向けたファーマコメトリクスと情報科学の融合研究

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活性型血液凝固第X因子 (第Xa因子) 阻害薬は心原性脳塞栓症の予防目的で投与されるが、規定の用法・用量に基づいて投与しても、高頻度で出血症状が認められること、薬効や出血症状を評価するための指標が確立されていないことが問題になっている。本研究目的は、第Xa因子阻害薬による薬効や出血症状・血栓塞栓症の発症頻度の変動要因について、薬物動態や薬効・副作用発現に関する数理モデル解析 (ファーマコメトリクス) の手法や医療ビッグデータを用いた情報科学的手法により解明することである。令和四年度においては、以下の知見を得た。(1) アピキサバン内服による出血に影響を及ぼす要因に関するゲノム薬理学的解析：文書にて同意を取得した患者を対象に、ゲノム薬理学的解析を行った結果、薬物代謝酵素CYP3A5やP-糖たんぱく質の遺伝子多型はアピキサバンの出血発現頻度に影響は認められなかった。一方、乳がん耐性タンパク質 (ABCG2) 421A/A遺伝子型を保有する患者では、C/CやC/A遺伝子型を保有する患者と比較して出血頻度が有意に高くなることが明らかになった。(2) データベースを用いた第Xa因子阻害薬の出血症状・血栓塞栓症の発現頻度に関する解析：ABCG2を介したアピキサバンと高尿酸血症治療薬フェブキソスタットの相互作用に着目し、有害事象自発報告データベースを用いてアピキサバンの出血症状に及ぼすフェブキソスタットの影響を解析した。その結果、フェブキソスタットの併用によりアピキサバンの出血頻度が上昇する可能性が示された。