難治性てんかん患者のバルプロ酸大量療法における至適投与設計の確立

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【研究目的】抗てんかん薬バルプロ酸(VPA)は血中総濃度が上昇するに伴い血中タンパク結合に非線形性を示す薬物である。血中の遊離形VPA濃度は薬効と副作用に密接に関係することから、遊離形VPA濃度の把握が臨床上必要とされている。そこで今回我々は、これまで蓄積されてきたVPAのTDMデータを用い、母集団薬物動態解析法により遊離形VPA濃度に影響を与える併用薬の種類とその影響の大きさを検討した。【研究方法】岡山大学医学部・歯学部附属病院小児神経科にてVPAの血中総濃度ならびに遊離型濃度が同時に測定されている外来および入院患者を対象とした。患者は、VPA単剤、併用薬一種類、併用薬二種類以上の各群に分類した。VPAのタンパク結合性はLangmuir型を仮定し、VPAと血中タンパク質との結合定数(Kd)と最大結合部位数(Bmax)の母集団平均値は非線形混合効果モデル法(NONMEM法)を用いて推定した。【研究成果】VPA単剤群に比べ、エトスクシミドを併用した群ではKd値が87.2%に減少していることが示された。また、二剤以上併用群では、BmaxとKdの両パラメータがそれぞれ、81.4%、53.8%に減少することも明らかとなった。以上の結果を考慮し、蓄積されたTDM全データを対象に血中総濃度と遊離型濃度の相関解析を行ったところ、VPAのタンパク結合パラメータの母集団平均値は、Kdが7.8μg/ml、Bmaxは130μg/mlと推定された。今回得られたKd、Bmaxを用いることにより、日常TDM業務で測定されるVPAの血中総濃度から遊離形濃度を予測することが可能となる。本研究で得られた成果はVPA大量療法を実施している小児患者に対し適切でかつ厳密な個別投与設計を実施するための有用な情報を提供できると考える。