分子標的薬と制吐剤の相互作用に関わるPK/PD予測

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近年のがん化学療法では,制吐薬を用いた支持療法や輸液をレジメン化して用いることが主流である。抗がん薬の副作用として最も知られるものの一つが,悪心・嘔吐であり,その対策のため「制吐剤適正使用ガイドライン」が2010年に本邦において作成されている。この中では,抗がん剤と1種類以上の制吐薬の併用が推奨され,特に高度催吐制に分類される抗がん剤に対しては3種類以上の制吐剤の使用が推奨される。このことから,レジメン化された薬剤間での薬物相互作用の検討の重要性が考えられる。本研究では,初めに,5-HT_3拮抗薬であるgranisetronおよびそのCYP3A4代謝物である9'-desymethylgranisetronのHPLC(High Performance Liquid Chromatography)による同時測定法を構築した。分析カラムにはShiseido CAPCELPAK MGIII,移動相は10mMリン酸バッファー:methanol:acetonitrile(66:25:9)を,内標準物質(IS)にlidocainを用い,流速は1mL/min,測定はUV検出器で行い,測定派長240nmとした。各成分の保持時間はIS:5.46分,granisetoron:8.41分,9'-desmethylgranisetron:9.29分とすべてのピークが10分以内に検出できる迅速な定量法を構築した。次に,ヒト肝ミクロソームを用いてgranisetronおよびCYP3A4基質として知られるtaxan系抗がん薬,docetaxelおよびpaclitaxelを用いた代謝阻害実験を行った。Granisetron 100μMに対し,docetaxel,paclitaxelそれぞれ0.1,1,10μMを添加し,granisetronのみの代謝群をコントロールとして比較した。その結果,9'-desmethylgranisetron生成量はコントロールと比較して,docetaxelにおいて0.1μM添加で92.3%の減少が認められ,1,10μMでは9'-desmethylgranisetron生成は認められなかった。Paclitaxelでは,0.1μM添加で変化は無く,1,10μM添加でそれぞれ39.2%,80.3%減少となった。この結果より,docetaxelおよびpaclitaxelは同じtaxan系抗がん薬であるが,そのCYP3A4を介したgranisetron代謝阻害作用には差異があり,docetaxelがより強力であることが示された。これらの結果は,未変化体であるgranisetronが80～90%残存している条件下での検討であり,今後さらに代謝が進行した条件下での検討を行っていく予定である。加えて,taxan系抗がん薬の阻害効果について速度論的解析を加え,日本薬学会または日本医療薬学会で発表する予定である。