関節リウマチ患者における遺伝情報に基づくタクロリムス投与設計法の確立

基于类风湿关节炎患者遗传信息的他克莫司给药设计方法的建立

• 批准号: 23926010
• 负责人: 平野 公美
• 金额: $ 0.45万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-23926010/
• 关键词: タクロリムス; 関節リウマチ; 遺伝子多型

本研究では低用量タクロリムスを導入した関節リウマチ患者におけるタクロリムスとその主代謝物である13位O-脱メチル体の体内動態を明らかにし、それらの体内動態や臨床効果に及ぼすCYP3A5およびABCB1の遺伝子変異の影響について評価した。対象は浜松医科大学病院において、関節リウマチに対して、低用量タクロリムスを導入した64名とした。タクロリムス服用12時間後におけるタクロリムスと13位O-脱メチル体の血中濃度(C_<12>)をLC-MS/MS法により測定した。CYP3A5およびABCB1の遺伝子変異は、PCR-RFLP法により判定した。タクロリムスのC_<12>とその投与量補正値は、CYP3A5^*1/^*3群に比べ、^*3/^*3群では有意に高値を示した。タクロリムスに対する13位O-脱メチル体の血中濃度比は、CYP3A5^*1/^*3群に比べ、^*3/^*3群では有意に低値を示した。ABCB1C3435Tの影響については、タクロリムスのC_<12>の投与量補正値はT/T群でC/C群と比較して有意に高値を示した。一方、ABCB1G2677A/TおよびC1236Tでは、タクロリムスのC_<12>の投与量補正値への影響は認められなかった。また、低用量タクロリムス治療の中止リスクは、CYP3A5^*1/^*1群で^*1/^*3および^*3/^*3群と比較し、それぞれ15倍、63倍有意に上昇した。以上より、関節リウマチ患者において、タクロリムスの体内動態はCYP3A5^*3の保有により影響を受けることが示された。さらに、ABCB1C3435Tについても、独立したタクロリムスの体内動態の変動因子であることが示された。また、低用量タクロリムスを導入した患者では、CYP3A5^*1の保有は治療中止のリスク因子となることが示された。

In this study, we evaluated the in vivo dynamics of the 13-position O-deoxy metabolite introduced at low doses to patients, clinical effects, and effects of CYP3A5 and ABCB1 gene mutations. For example, 64 people were admitted to the University Hospital of Hamamatsu. The serum concentration of 13-position O-decarboxylase (C_ ) was <12>determined by LC-MS/MS after 12 hours of administration. CYP3A5 and ABCB1 gene variants were identified by PCR-RFLP. C_(?)<12>= The serum concentration ratio of the 13-position O-deoxy group was significantly lower than that of CYP3A5^*1/^*3 group and ^*3/^*3 group. ABCB1C3435T has the effect <12>of T/T group C/C group C/T group C One side, ABCB1G 2677A/T<12>CYP3A5^* 1/^* 1 group ^* 1/^* 3 group ^* 3/^*3 group ^* 1/^*1 group ^*1/^*3 ^* 1 group ^* 1/^3 ^* 1 group ^*3 ^* 1/^3 ^* 1 group ^3 The above is an indication of the effects of CYP3A5^*3 on the in vivo dynamics of patients. ABCB1C3435T is a dynamic and independent factor. CYP3A5^*1 and the maintenance of treatment discontinuation factors are indicated in patients with low dose induction.