関節リウマチ患者における遺伝情報に基づくタクロリムス投与設計法の確立

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本研究では低用量タクロリムスを導入した関節リウマチ患者におけるタクロリムスとその主代謝物である13位O-脱メチル体の体内動態を明らかにし、それらの体内動態や臨床効果に及ぼすCYP3A5およびABCB1の遺伝子変異の影響について評価した。対象は浜松医科大学病院において、関節リウマチに対して、低用量タクロリムスを導入した64名とした。タクロリムス服用12時間後におけるタクロリムスと13位O-脱メチル体の血中濃度(C_<12>)をLC-MS/MS法により測定した。CYP3A5およびABCB1の遺伝子変異は、PCR-RFLP法により判定した。タクロリムスのC_<12>とその投与量補正値は、CYP3A5^*1/^*3群に比べ、^*3/^*3群では有意に高値を示した。タクロリムスに対する13位O-脱メチル体の血中濃度比は、CYP3A5^*1/^*3群に比べ、^*3/^*3群では有意に低値を示した。ABCB1C3435Tの影響については、タクロリムスのC_<12>の投与量補正値はT/T群でC/C群と比較して有意に高値を示した。一方、ABCB1G2677A/TおよびC1236Tでは、タクロリムスのC_<12>の投与量補正値への影響は認められなかった。また、低用量タクロリムス治療の中止リスクは、CYP3A5^*1/^*1群で^*1/^*3および^*3/^*3群と比較し、それぞれ15倍、63倍有意に上昇した。以上より、関節リウマチ患者において、タクロリムスの体内動態はCYP3A5^*3の保有により影響を受けることが示された。さらに、ABCB1C3435Tについても、独立したタクロリムスの体内動態の変動因子であることが示された。また、低用量タクロリムスを導入した患者では、CYP3A5^*1の保有は治療中止のリスク因子となることが示された。