タクロリムスのバイオアベイラビリティーに与える遺伝子多型の影響

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[研究目的]免疫抑制剤タクロリムス(TAC)は、体内動態の個人差が大きいため血中濃度モニタリングが必要不可欠な薬物である。体内動態に関与するCYP3A4/5遺伝子多型は、薬物動態パラメータの中で、特に最高血中濃度(C_<max>)に影響を及ぼすことから、吸収過程の個体差を説明するための重要な要因と考えられる。しかし、C_<max>の有意差から、小腸および肝臓のCYP3A4/5遺伝子多型がタクロリムスのバイオアベイラビリティー(F)にどの程度関与しているか推定することはできない。また、TACのFを指標として、薬物代謝酵素やトランスポーターの遺伝子多型の影響を検討した研究はこれまで報告されていない。TAC経口投与および静注投与時の体内動態解析結果に基づきFを算出し、小腸および肝臓におけるTAC体内動態に及ぼす遺伝子多型の影響を比較検討する。[研究方法]賢移植患者25名を対象に、移植前の経口投与時における経時的採血(投与直前、服用後1,2,3,4,6,9,12および24時間後:計9点)および術後点滴静注時の定常状態における血中濃度をARCHITECT^[○!R]アナライザーi1000SR(アボットジャパン)を用いて測定し、TAC術前経口投与時および術後点滴静注時の体内動態投与時における体内動態を解析した。Fの算出は、移植直後開始となる点滴持続静注(CIV)最終日(3日目)のAUC_<0-24>を1日投与量で補正した値(AUC_<0-24>/D)と経口投与(PO)切り替え後の定常状態時(28日目)のAUC_<0-24>/Dを用いて、以下の式で算出した(F(%);PO AUC_<0-24>/D÷CIV AUC_<0-24>/D)。CYP3A5*1アレル群(n=10)、*3/*3群(n=15)におけるCIV AUC_<0-24>/D、PO AUC_<0-24>/DおよびFを各々比較した。[研究結果]CYP3A5遺伝子多型*1アレル群および*3/*3群間で比較したところ、CIV AUC_<0-24>/Dの中央値に有意差は観察されなかった(194.2および180.2ng・h/mL/mg、P=0.428)が、PO AUC_<0-24>/Dの中央値に関して有意差が観察された(32.5および51.2ng・h/mL/mg、P<0,001)。同様に、Fの中央値に関しても有意差が観察された(12.6および19.2%、P=0.001)。CTP3A5*1アレル群でTACのFは*3/*3群と比較し有意に低下した。CIV AUC_<0-24>/Dは、両群において差が認められなかったことから、本遺伝子多型は主にTACの吸収相に影響を及ぼすと考えられ、TAC投与設計時の有用な指標になると考えられる.