日本人における新規抗てんかん薬の有効血中濃度と臨床効果/副作用に関する検討

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【目的】新規抗てんかん薬であるクロバザム(CLB)は、CYP3A4によって活性代謝物N-デスメチルクロバザム(N-CLB)に変換され、N-CLBはCYP2C19によって不活性化される。我々はこれまで、N-CLB血中濃度がCYP2C19遺伝子多型の影響を受けることを報告し、CLBの個別化投与設計に遺伝子診断を用いることの有用性を提唱してきた。本研究ではさらに、CLBの臨床効果とCYP2C19遺伝子多型及び血中濃度との関連について検討した。【方法】京都大学でCLBによる薬物治療を行っている成人難治性てんかん患者56名を対象にCYP2C19遺伝子、多型解析を行い、Extensive metabolizers(EMs), Intermediate metabolizer(IMs), Poor metabolizers(PMs)に分類した。また臨床効果を、「発作消失なし」、「50%発作消失」、「100%発作消失」の3群に分類し、遺伝子多型別に臨床効果や併用薬の影響について調査し、さらに有効血中濃度について検討した。【結果・考察】CLBの投与量はEMsに対しPMsでは約半量であったが、N-CLB血中濃度はPMsにおいて有意に高値を示し、「100%発作消失」の患者割合も有意に高かった。また臨床効果とCLB血中濃度には関連が認められなかったが、「100%発作消失」の患者群におけるN-CLB血中濃度は、「発作消失なし」群に比べ有意に高値を示した。さらに、血中濃度に対する併用薬の影響はCLBで関連がみられたが、N-CLBではCYP2C19遺伝子多型の影響が大きかった。以上、CLBの臨床効果はN-CLB血中濃度と関連しており、CYP2C19遺伝子多型がPMsの場合、CLBの投与量が少量でもN-CLB血中濃度の上昇が認められ、高い臨床効果が得られる可能性が高いことが示唆された。