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日本人における新規抗てんかん薬の有効血中濃度と臨床効果/副作用に関する検討

日本人群新型抗癫痫药有效血药浓度及临床疗效/副作用研究

基本信息

批准号：
24928018
负责人：
端幸代
金额：
$ 0.38万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-24928018/
关键词：
新規抗てんかん薬有効血中濃度臨床効果

项目摘要

【目的】新規抗てんかん薬であるクロバザム(CLB)は、CYP3A4によって活性代謝物N-デスメチルクロバザム(N-CLB)に変換され、N-CLBはCYP2C19によって不活性化される。我々はこれまで、N-CLB血中濃度がCYP2C19遺伝子多型の影響を受けることを報告し、CLBの個別化投与設計に遺伝子診断を用いることの有用性を提唱してきた。本研究ではさらに、CLBの臨床効果とCYP2C19遺伝子多型及び血中濃度との関連について検討した。【方法】京都大学でCLBによる薬物治療を行っている成人難治性てんかん患者56名を対象にCYP2C19遺伝子、多型解析を行い、Extensive metabolizers(EMs), Intermediate metabolizer(IMs), Poor metabolizers(PMs)に分類した。また臨床効果を、「発作消失なし」、「50%発作消失」、「100%発作消失」の3群に分類し、遺伝子多型別に臨床効果や併用薬の影響について調査し、さらに有効血中濃度について検討した。【結果・考察】CLBの投与量はEMsに対しPMsでは約半量であったが、N-CLB血中濃度はPMsにおいて有意に高値を示し、「100%発作消失」の患者割合も有意に高かった。また臨床効果とCLB血中濃度には関連が認められなかったが、「100%発作消失」の患者群におけるN-CLB血中濃度は、「発作消失なし」群に比べ有意に高値を示した。さらに、血中濃度に対する併用薬の影響はCLBで関連がみられたが、N-CLBではCYP2C19遺伝子多型の影響が大きかった。以上、CLBの臨床効果はN-CLB血中濃度と関連しており、CYP2C19遺伝子多型がPMsの場合、CLBの投与量が少量でもN-CLB血中濃度の上昇が認められ、高い臨床効果が得られる可能性が高いことが示唆された。

[Objective] New anti-CYP3A4 metabolite N-CLB (CYP2C19 metabolite) was designed to inactivate CYP3A4 metabolite N-CLB. We report that N-CLB blood concentrations are affected by CYP2C19 gene polymorphism and suggest the usefulness of CLB in the diagnosis of gene polymorphisms by individualized injection and design. In this study, the clinical effects of CLB, CYP2C19 gene polymorphism and association with serum concentrations were investigated. [Methods] 56 adult refractory patients from Kyoto University were classified into CYP2C19 gene, polymorphic analysis, extensive metabolizers(EMs), intermediate metabolizers (IMs), and Poor metabolizers(PMs). Clinical effects,"disappearance","50% disappearance","100% disappearance" are classified into three groups, clinical effects and effects of drugs are investigated, and blood concentrations are investigated. [Results·Investigation] The dosage of CLB was about half of the PMs, the concentration of N-CLB in the blood was intentionally high, and the patients with "100% disappearance" were intentionally high. Clinical results: CLB blood concentration was significantly higher in patients with "100% disappearance" than in patients with "disappearance". The effect of CYP2C19 gene polymorphism on CLB, N-CLB and serum concentrations In the above cases, the clinical effects of CLB are related to the increase of N-CLB blood concentration, CYP2C19 gene polymorphism and PMs, and the dose of CLB is small, and the possibility of high clinical effects is high.