代謝比を用いた患者層別化によるボリコナゾール投与量設計の精度向上の可能性検証

通过使用代谢比对患者进行分层来验证提高伏立康唑剂量设计准确性的可能性

• 批准号: 25926004
• 负责人: 大久保 聡
• 金额: $ 0.32万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-25926004/
• 关键词: ボリコナゾール; 代謝比; 患者層別化

トリアゾール系抗真菌薬であるボリコナゾール(VRCZ)は臨床用量において非線形性を示す薬物であることに加え、VRCZの主代謝酵素であるチトクロムP450 (CYP) 2C19は遺伝子多型性を示すことから、厳密な投与量設計の為にはCYP2C19遺伝子多型を考慮したベイズ推定が必要と考えられる。しかし、我が国において日常診療の範囲で遺伝子解析を実施することは現時点では困難であり、適切な代替マーカーの利用が望ましい。そこで、本研究では血清中のVRCZと主代謝物であるVRCZ-Nオキシド(VNO)の濃度比(VRCZ/VNO比)をCYP2C19遺伝子型の代替マーカーとして利用し、その値に応じた母集団パラメーターを用いてベイズ推定による体内動態解析を実施することで、投与量設計の精度が向上するか否かを検証することを目的とした。本研究ではまず、薬物動態解析ソフトNappを利用して、非線形動態を考慮したVRCZの薬物動態モデルの構築を試みた。ここで、モデル構築に用いたVmaxやKm等のパラメーターは海外データであったため、当院にてVRCZのTDMを行った患者のVRCZ濃度実測値をモデルに代入し、パラメーターの最適化を試みた。並行して、当院において医学的な必要性からVRCZの投与を受けた患者のTDM残検体中のVNO濃度をLC-MS/MSにより測定し、VRCZのTDM結果と合わせてVRCZ/VNO比の算出を行った。モデルに用いるパラメーターの最適化に当初の予測より多くの時間を要し、平成25年度中には、VRCZ/VNO比を変動パラメーターとした薬物動態解析の実施には至らなかったが、モデル構築自体は概ね完了することができた。また、VRCZ/VNO比は約200検体について測定済みであることから、今後は早急に薬物動態解析を進め、VRCZ/VNO比を用いたベイズ推定の臨床的有用性を検証する予定である。

The main metabolizing enzyme of VRCZ is P450 (CYP) 2C19, which is a non-linear antifungal agent. The dosage and dosage of VRCZ are designed to take into account CYP2C19 gene polymorphism. The analysis of genetic material in daily diagnosis and treatment in China is difficult and appropriate. In this study, the concentration ratio of VRCZ and its main metabolite (VNO) in serum (VRCZ/VNO ratio) and the substitution of CYP2C19 gene subtype were studied. In this study, we try to analyze the dynamic structure of VRCZ by using nonlinear dynamic analysis software. The concentration measurement of VRCZ in patients undergoing TDM in the hospital is optimized by using Vmax and Km. In parallel, it is necessary for the hospital to administer VRCZ and to calculate the VNO concentration in TDM residues of patients by LC-MS/MS, and to calculate the VRCZ/VNO ratio by TDM results. In the 2015 fiscal year, the VRCZ/VNO ratio was changed to the optimal value of the initial prediction time, and the implementation of the dynamic analysis of the substance was completed. The VRCZ/VNO ratio is about 200. The determination of the VRCZ/VNO ratio is based on the prediction of the clinical usefulness of the estimated VRCZ/VNO ratio.