代謝物によるCYP3A4阻害も考慮したボリコナゾールによる相互作用の定量的予測

研究目的:本研究では、トリアゾール系抗真菌薬ボリコナゾール(VRCZ)によるCYP3A4阻害を介した薬物間相互作用が、東京大学医学部附属病院(当院)薬剤部において構築したCR-IR法では例外的に予測精度が不十分であったことに着目し、その原因としてVRCZによる代謝阻害強度がCYP3A4の基質薬物により異なる可能性や代謝物であるボリコナゾールN-オキシド(VNO)による阻害の関与の可能性を想定し、検証することを目的として検討を行った。研究方法および結果:本研究ではまず、CYP3A4の基質薬物としてシクロスポリン、ミダゾラム、タクロリムス、ゾルピデム、ビンクリスチンを選択し、ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro代謝実験の条件検討を行った。その結果、ビンクリスチンについては代謝が遅く条件〓定が困難であったが、シクロスポリン、タクロリムス、ミダゾラム、ゾルピデムについてはKm値の算出し、阻害のポジティブコントロールであるイトラコナゾールによる代謝阻害が起こることを確認した。現在は、各基質薬物に対するVRczおよびVNOのKi値を算出するため、VRCZあるいはVNOを0.05～10μMの範囲で添加した阻害実験を実施中である。一方で、カルテ調査により当院において上述の基質薬物をVRCZと併用した症例の検索を行ったところ、ビンクリスチンとVRCZを併用した患者を見出し、当該患者の血清検体を入手した。現在、血清検体中のビンクリスチン濃度の測定が進行中であるが、同一患者においてビンクリスチンをVRCZ併用時、非併用時に投与した際の血清検体が得られていることから、VRCZ併用によるビンクリスチンの動態変化を精度よく測定可能であると期待している。今後、速やかにin vitro代謝実験および臨床検体の分析を完遂し、in vitro実験とin vivoにおける薬物動態変化の整合性を検証する予定である。

研究目的:本研究では、トリアゾール系抗真菌薬ボリコナゾール(VRCZ)によるCYP3A4阻害を介した薬物間相互作用が、東京大学医学部附属病院(当院)薬剤部において構築したCR-IR法では例外的に予測精度が不十分であったことに着目し、その原因としてVRCZによる代謝阻害強度がCYP3A4の基質薬物により異なる可能性や代謝物であるボリコナゾールN-オキシド(VNO)による阻害の関与の可能性を想定し、検証することを目的として検討を行った。研究方法および結果:本研究ではまず、CYP3A4の基質薬物としてシクロスポリン、ミダゾラム、タクロリムス、ゾルピデム、ビンクリスチンを選択し、ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro代謝実験の条件検討を行った。その結果、ビンクリスチンについては代謝が遅く条件〓定が困難であったが、シクロスポリン、タクロリムス、ミダゾラム、ゾルピデムについてはKm値の算出し、阻害のポジティブコントロールであるイトラコナゾールによる代謝阻害が起こることを確認した。現在は、各基質薬物に対するVRczおよびVNOのKi値を算出するため、VRCZあるいはVNOを0.05～10μMの範囲で添加した阻害実験を実施中である。一方で、カルテ調査により当院において上述の基質薬物をVRCZと併用した症例の検索を行ったところ、ビンクリスチンとVRCZを併用した患者を見出し、当該患者の血清検体を入手した。現在、血清検体中のビンクリスチン濃度の測定が進行中であるが、同一患者においてビンクリスチンをVRCZ併用時、非併用時に投与した際の血清検体が得られていることから、VRCZ併用によるビンクリスチンの動態変化を精度よく測定可能であると期待している。今後、速やかにin vitro代謝実験および臨床検体の分析を完遂し、in vitro実験とin vivoにおける薬物動態変化の整合性を検証する予定である。