NSAIDsの消化管吸収に関する研究

NSAIDs胃肠道吸收研究

基本信息

批准号：
25926011
负责人：
鳴海克哉
金额：
$ 0.38万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2014-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

【研究目的】NSAIDsは解熱鎮痛剤として広く使用されており、その中でも「ロキソプロフェン」は本邦において非常に汎用性の高い薬剤であり、国内初のスイッチOTCが上市された現在ではセルフメディケーションの観点からもその吸収動態を明らかにすることは重要である。本研究では、NSAIDsの適正使用をめざす一端として、ロキソプロフェンを中心としたNSAIDsの消化管吸収に着目し、その輸送機構を明らかにすべく種々検討を行った。【研究方法】消化管からのロキソプロフェンの輸送機構を評価するため、in vitro消化管吸収モデルであるCaco2細胞を用いて輸送実験を行い、以下の検討を行った。①Caco-2細胞内へのロキソプロフェン輸送における濃度依存性、pH依存性を評価②小腸上皮細胞に存在する各種トランスポーター(MCT, PEPT, OATP)の阻害剤および代表的なNSAIDsを用いてCaco-2細胞内へのロキソプロフェン輸送に対する阻害効果を評価【研究結果】①Caco-2細胞内へのロキソプロフェンの取り込みはFCCP(脱共役剤)共存下、4℃条件下において顕著に抑制された。また、その取り込みはpH依存性及び濃度依存性(飽和性)を示した。②ロキソプロフェンの取り込みはMCTの阻害剤であるCHCにより阻害された。また、その取り込みはMCT (MCT1～4)の代表的基質である乳酸やサリチル酸、アセチルサリチル酸、ジクロフェナクなどのモノカルボン酸構造を有する化合物によって有意に阻害された。一方、PEPTおよびOATPファミリーの典型的基質であるGly-SarおよびE-3-Sはロキソプロフェンの輸送に対して阻害効果を示さなかった。【研究成果】本研究により、ロキソプロフェンの消化管吸収においてプロトン勾配を駆動力とするなんらかのトランスポーターが関与していることが明らかとなり、その輸送に関与するトランスポーターとしてMCTが寄与している可能性が強く示唆された。

[研究目的] NSAID被广泛用作抗染料镇痛药，其中“ Loxoprofen”在日本是一种用途高度的药物，现在已经推出了日本的第一个开关OTC，从自我评估的角度阐明其吸收动态非常重要。在这项研究中，我们专注于NSAID的胃肠道吸收，主要是Loxoprofen，这是正确使用NSAID的一部分，并进行了各种研究以阐明运输机制。 [研究方法]评估胃肠道脂蛋白的转运机制，使用CACO2细胞，一种体外胃肠道吸收模型进行了传输实验，并进行了以下研究。 1）使用各种转运蛋白的抑制剂（MCT，PEPT，OATP，OATP）评估洛氧蛋白转运到CACO-2细胞中的浓度和pH依赖性2）评估抑制性对Loxoprofen转运到CACO-2细胞中的抑制作用。 FCCP的存在（解耦合器）。掺入还显示pH依赖性和浓度依赖性（饱和度）。 2）CHC抑制了MCT的抑制剂CHC抑制脂蛋白摄取。此外，具有单羧酸结构的化合物，例如乳酸，水杨酸，乙酰甲基酸酸和双氯芬酸，它们是MCTS的代表性底物（MCT1-4）。另一方面，PEPT和OATP家族的典型底物Gly-SAR和E-3-S对Loxoprofen转运没有抑制作用。 [研究结果]这项研究表明，由质子梯度驱动的某种转运蛋白参与了洛氧蛋白的吸收，并强烈建议MCT可能是参与其运输的转运蛋白。