ニロチニブによる肝障害予測マーカーとしての血中濃度／遺伝子多型の解明

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【目的】本研究ではニロチニブによる有害事象、中でも発現頻度が高い高ビリルビン血症に着目し、その発現メカニズムを解明することを目的とした。【方法】当院にてニロチニブによる治療を受けている34名の慢性骨髄性白血病患者を対象とし、ニロチニブのトラフ濃度を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)定量法を用いて測定した。また対象患者の血液よりDNAを抽出し、UGT1A1遺伝子多型をPCR-RFLP法にて解析した。【結果】ニロチニブ投与開始から3か月以内にビリルビンがGrade1以上に上昇した患者の比率は、UGT1A1 *6/*6および*6/*28群(poor metabolizer ; PM)がその他の多型群(extensive metabolizer ; EM)に比べ有意に高かった(P=0.014)。投与開始3か月目までの間に7例が高ビリルビン血症によるニロチニブ減量を要し、更に7例中4例がUGT1A1のPMであった。PM患者がGrade1以上のビリルビン増加を発現するまでの期間およびニロチニブ減量に至る期間の中央値は、各々2週間および4週間であり、EMと比較し有意に早かった(P=0.004およびP=0.002)。一方、維持期におけるニロチニブの1日量およびトラフ濃度の中央値を比較すると、12か月目時点においてEM群では600mg/dayおよび766ng/mL、PM群では300mg/dayおよび392ng/mLであった。【考察】UGT1A1阻害作用を有するニロチニブを投与した場合、UGT1A1の酵素活性が低下したPM患者では、有意に高ビリルビン血症の発現頻度が高くなる。よってPM群は低用量から開始しニロチニブの血中濃度を低く抑えることで、高ビリルビン血症による治療中断を防ぐことができると考えられる。