ニロチニブによる肝障害予測マーカーとしての血中濃度／遺伝子多型の解明

阐明血液浓度/基因多态性作为尼洛替尼引起的肝损伤的预测标志物

• 批准号: 26927001
• 负责人: 鐙屋 舞子
• 金额: $ 0.32万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26927001/
• 关键词: ニロチニブ; 高ビリルビン血症; UGT1A1遺伝子多型

【目的】本研究ではニロチニブによる有害事象、中でも発現頻度が高い高ビリルビン血症に着目し、その発現メカニズムを解明することを目的とした。【方法】当院にてニロチニブによる治療を受けている34名の慢性骨髄性白血病患者を対象とし、ニロチニブのトラフ濃度を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)定量法を用いて測定した。また対象患者の血液よりDNAを抽出し、UGT1A1遺伝子多型をPCR-RFLP法にて解析した。【結果】ニロチニブ投与開始から3か月以内にビリルビンがGrade1以上に上昇した患者の比率は、UGT1A1 *6/*6および*6/*28群(poor metabolizer ; PM)がその他の多型群(extensive metabolizer ; EM)に比べ有意に高かった(P=0.014)。投与開始3か月目までの間に7例が高ビリルビン血症によるニロチニブ減量を要し、更に7例中4例がUGT1A1のPMであった。PM患者がGrade1以上のビリルビン増加を発現するまでの期間およびニロチニブ減量に至る期間の中央値は、各々2週間および4週間であり、EMと比較し有意に早かった(P=0.004およびP=0.002)。一方、維持期におけるニロチニブの1日量およびトラフ濃度の中央値を比較すると、12か月目時点においてEM群では600mg/dayおよび766ng/mL、PM群では300mg/dayおよび392ng/mLであった。【考察】UGT1A1阻害作用を有するニロチニブを投与した場合、UGT1A1の酵素活性が低下したPM患者では、有意に高ビリルビン血症の発現頻度が高くなる。よってPM群は低用量から開始しニロチニブの血中濃度を低く抑えることで、高ビリルビン血症による治療中断を防ぐことができると考えられる。

[Objective] This study aims to clarify the occurrence frequency of harmful events and diseases. [Methods] 34 patients with chronic osteoblastic leukemia were examined by HPLC. DNA was extracted from the blood of the patient and analyzed by PCR-RFLP for UGT 1A1 gene polymorphism. [Results] The percentage of patients with Grade1 or higher increased within 3 months after the onset of the disease, UGT1A1 *6/*6 or *6/*28 group (poor metabolizer ; PM) and other extensive metabolizer (EM) groups (P=0.014). 7 cases of high virility, decrease of virility, 4 cases of UGT1A1, decrease of virility, decrease of virility. PM patients from Grade1 and above increased in the period from onset to onset, decreased in the period from 2 weeks to 4 weeks, and decreased in the period from onset to onset (P= 0.004). The concentration of EM group was 600mg/day and PM group was 300 mg/day and 392ng/mL respectively. [Investigation] When UGT 1A1 is inhibited, the enzyme activity of UGT 1A1 is low in PM patients, and the frequency of occurrence of UGT 1A1 is high on purpose. Low dose of PM group, low blood concentration, high blood concentration, treatment interruption