クロザピン適正投与設計を目的とした母集団薬物動態解析

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【研究目的】近年、海外でクロザピン血中濃度の有効治療域と毒性域の存在が報告され、当院もクロザピンのTDM(Therapeutic Drug Monitoring)を行うことを目的に血中濃度の測定を開始した。クロザピンの血中濃度測定に止まらず、血中濃度シミュレーションを行うことが可能になれば、クロザピンの治療効果を得ながら、重篤な副作用を未然に防ぐための処方支援を行うことができる。そこで、血中濃度シミュレーションに必要な日本人の母集団薬物動態パラメータを推定することを目的として、クロザピンの母集団薬物動態解析の実施を計画した。【研究方法】書面で同意を得られた患者から採取した血液を遠心分離して得られた血漿を、固相抽出法(強力カチオン交換モード)によりクロザピンを抽出し、それをサンプルとして高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にてクロザピン血漿中濃度(ng/mL)を測定する。母集団薬物動態解析は、薬物動態解析ソフトPhoenix® NLME(Pharsight社)を用い、PPK(population pharmacokinetics)モデルを構築する。また、構築した最終モデルの妥当性をブートストラップ解析により検証する。【研究成果および今後の計画】クロザピンの血漿からの抽出に固相抽出カラム(Bond Elut PlexaおよびPCX)を用いていたが、クロザピンおよび内部標準物質として用いていたloxapineの回収効率を現状以上に向上させる可能性のある抽出法(液-液抽出法)を見出したため、抽出方法自体の変更を余儀なくされた。そこで新たなクロザピンの抽出方法を-から確立し直しながら、併せてPhoenix®NLMEを習熟したが、母集団解析に必要な血中濃度データを満たすことができず、結果として解析の実施までには至らなかった。今後は、引き続き測定精度の高い血中濃度データを蓄積し、改めて母集団薬物動態解析を実施する予定である。