Ｐ糖蛋白質発現調節を介した抗がん剤耐性機構におけるｍｉｃｒｏＲＮＡ－１４５の役割

microRNA-145通过调节P-糖蛋白表达在抗癌耐药机制中的作用

• 批准号: 26926015
• 负责人: 山本 弥里
• 金额: $ 0.38万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26926015/
• 关键词: マイクロRNA; P-糖蛋白質; 卵巣癌

臨床において抗がん剤耐性の克服は重要な課題であり、耐性化の要因としてP-糖蛋白質(P-gp)の過剰発現と機能活性化が知られている。近年では、microRNA(miRNA)のP-gp発現調節を介した抗がん剤耐性化への関与が示唆されている。なかでも、microRNA-145(miR-145)は多くの癌細胞で発現低下が報告されており、申請者らはこれまでに、小腸上皮細胞においてmiR-145発現低下がP-gpの発現・機能を亢進させることを示唆した。本研究では卵巣癌細胞におけるmiR-145を介したP-gp発現変動を解析し、miR-145の抗がん剤耐性化への関与を検討した。ヒト卵巣癌細胞(A2780細胞)とそのアドリアマイシン耐性細胞(A2780/ADR細胞)におけるmiR-145発現量とP-gp発現量を定量したところ、A2780/ADR細胞においてmiR-145及びP-gpの過剰発現を認めた。さらにA2780/ADR細胞にmiR-145阻害剤を導入したところ、P-gp発現量に変動は認められなかった。従って卵巣癌細胞の薬剤耐性化において、miR-145を介したP-gp発現上昇の寄与は小さい可能性が示唆された。この結果に基づき、卵巣癌の抗がん剤耐性化に関与するmiRNAを探索するため、A2780細胞とA2780/ADR細胞に発現するmiRNAを網羅的解析し、併せてin silico解析によりP-gp発現調節に関わる可能性のあるmiRNAを抽出した。A2780細胞と比較しA2780/ADR細胞で有意な変動が認められたmiRNAのうち、P-gpに結合すると予測されるものを8種認めたが、いずれも結合が不安定でありP-gpの発現調節に直接関わる可能性が低いことが示唆された。一方で、P-gpの転写因子であるNF-kBやYB-1遺伝子に結合し得るmiRNAが見出された為、P-gp発現上昇にはmiRNAを介した間接的制御が関与する可能性が示唆された。本研究から、卵巣癌細胞の抗がん剤耐性化に伴うmiR-145の挙動や、miRNA発現プロファイルに関する重要な基礎情報を得ることができた。今後、miRNA発現変動と抗がん剤耐性化との関連をさらに明らかにすることで、miRNAは薬剤選択や用量決定の有用な指標となり得ることが期待される。

Clinical に お い て resistance が ん tonic patience の overcome は important topic な で あ り, patience の by と し て P - sugar protein (P - gp) の turning 発 と function activeness が now know ら れ て い る. Recent で は, micrornas (miRNA) の P - gp 発 now adjust を interface し た resistance が ん tonic patience the へ の masato and が in stopping さ れ て い る. な か で も, mirna - 145 (miR - 145) more than は く の cancer で 発 now low が report さ れ て お り, applicants ら は こ れ ま で に, intestinal epithelial cells に お い て miR - 145 low 発 now が P - gp の を 発 now, function hyperfunction さ せ る こ と を in stopping し た. This study で は eggs 巣 cancer に お け る miR - 145 を interface し た P - gp 発 now analytical し, miR - 145 - move を の resistance が ん tonic patience the へ の masato and を beg し 検 た. ヒ ト eggs 巣 cancer cells (A2780 cells) と そ の ア ド リ ア マ イ シ ン patience cells (A2780 / ADR cells) に お け る miR - 145 発 と P - gp 発 now amount now を quantitative し た と こ ろ, A2780 / ADR cells に お い て miR - 145 and P - gp の び turning 発 を now recognize め た. さ ら に A2780 / ADR cells に miR - 145 resistance against tonic を import し た と こ ろ, P - gp 発 now に - move は recognize め ら れ な か っ た. 従 っ て eggs 巣 cancer の 薬 tonic patience the に お い て, miR - 145 を interface し た P - gp 発 now rising の send with は small さ が い possibility in stopping さ れ た. こ の results に づ き, egg 巣 the cancer の が ん tonic patience the に masato and す る micrornas を explore す る た め, A2780 cell と A2780 / ADR cells に 発 now す る micrornas を snare analytical し and せ て in silico analysis: によ によ P-gp occurrence regulation に related わる possibility ある あるmiRNAを extraction た た. A2780 cells と compare し A2780 / ADR cells で intentionally な - move が recognize め ら れ た micrornas の う ち, as well as the combination of P - gp に す る と be さ れ る も の を eight recognize め た が, い ず れ も combining が unrest で あ り P - gp の 発 now adjust に directly masato わ る が unlikely い こ と が in stopping さ れ た. Side で, P - gp の planning write factor で あ る NF - kB や YB - 1 heritage 伝 sons に combining し may る micrornas が shows さ れ た, P - gp 発 now rising に は micrornas を interface し た indirect suppression が masato and す が る possibility in stopping さ れ た. This study か ら, egg 巣 cancer cells の が ん tonic patience the に with う miR - 145 の 挙 や, micrornas 発 now プ ロ フ ァ イ ル に masato す る important based intelligence を な る こ と が で き た. Resistance in the future, the miRNA 発 now - move と が ん tonic patience the と の masato even を さ ら に Ming ら か に す る こ と で, micrornas は 薬 tonic sentaku や dosage decided の useful indicator な と な り have る こ と が expect さ れ る.