Ｐ糖蛋白質発現調節を介した抗がん剤耐性機構におけるｍｉｃｒｏＲＮＡ－１４５の役割

点击翻译按钮获取中文摘要

臨床において抗がん剤耐性の克服は重要な課題であり、耐性化の要因としてP-糖蛋白質(P-gp)の過剰発現と機能活性化が知られている。近年では、microRNA(miRNA)のP-gp発現調節を介した抗がん剤耐性化への関与が示唆されている。なかでも、microRNA-145(miR-145)は多くの癌細胞で発現低下が報告されており、申請者らはこれまでに、小腸上皮細胞においてmiR-145発現低下がP-gpの発現・機能を亢進させることを示唆した。本研究では卵巣癌細胞におけるmiR-145を介したP-gp発現変動を解析し、miR-145の抗がん剤耐性化への関与を検討した。ヒト卵巣癌細胞(A2780細胞)とそのアドリアマイシン耐性細胞(A2780/ADR細胞)におけるmiR-145発現量とP-gp発現量を定量したところ、A2780/ADR細胞においてmiR-145及びP-gpの過剰発現を認めた。さらにA2780/ADR細胞にmiR-145阻害剤を導入したところ、P-gp発現量に変動は認められなかった。従って卵巣癌細胞の薬剤耐性化において、miR-145を介したP-gp発現上昇の寄与は小さい可能性が示唆された。この結果に基づき、卵巣癌の抗がん剤耐性化に関与するmiRNAを探索するため、A2780細胞とA2780/ADR細胞に発現するmiRNAを網羅的解析し、併せてin silico解析によりP-gp発現調節に関わる可能性のあるmiRNAを抽出した。A2780細胞と比較しA2780/ADR細胞で有意な変動が認められたmiRNAのうち、P-gpに結合すると予測されるものを8種認めたが、いずれも結合が不安定でありP-gpの発現調節に直接関わる可能性が低いことが示唆された。一方で、P-gpの転写因子であるNF-kBやYB-1遺伝子に結合し得るmiRNAが見出された為、P-gp発現上昇にはmiRNAを介した間接的制御が関与する可能性が示唆された。本研究から、卵巣癌細胞の抗がん剤耐性化に伴うmiR-145の挙動や、miRNA発現プロファイルに関する重要な基礎情報を得ることができた。今後、miRNA発現変動と抗がん剤耐性化との関連をさらに明らかにすることで、miRNAは薬剤選択や用量決定の有用な指標となり得ることが期待される。