嚢胞腎モデルにおける細胞増殖抑制剤の治療効果の検討による細胞増殖と細胞の死の解析

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我々は、両腎臓の実質に嚢胞が多数みられる遺伝的多発性嚢胞腎症(PKD)がゆっくり進行するDBA/2FG-pcy(D2-pcy)において、methylprednisolone投与による治療効果およびtaxol投与による治療効果と副作用が認められたことを報告した。引き続き本年度はまず第一に、taxolと類似の構造を有し副作用の軽減が確認されているtaxotere投与の治療効果を検討した。taxotereは、taxolと同濃度である100μ g/weekあるいは1/2量である50μ g/weekを生後15-16日齢D2-pcyマウスに投与した。100μ g/week taxotera投与群では、投与開始後2週で全例が死亡した。50μ g/week taxotere投与群では、半数が死亡し、残りの生存したマウスの腎/体重比およびSUN値は非投与群と比して差を認めなかった。これらのことは、PKDではtaxotereでも副作用の軽減が認められないことを示唆する。次に、methylprednisoloneとtaxolの併用効果を検討した。methylprednisoloneを飲料水に混和して自由摂取させ1-2mg/kg/day投与しかつtaxolを100μg/week投与したD2-pcy併用投与群では、死亡率はtaxol単独投与群と比して低下した。さらに非投与群に比してSUN値に差は認められなかったが、併用投与群では、体重、腎/体重比、および総コレステロール値が有意に減少した。これらのことは、methylprednisoloneとtaxolの併用投与はtaxolの副作用を軽減しmethylprednisoloneの治療効果を促進することを示す。今後、形態学的検索に加えPCNAあるいはBrdu等を用いた細胞増殖指標とDNA ladder patternの解析あるいはin situ end labeling等による細胞死の指標の検討を要する。