新しい疼痛制御物質とAminopeptidase Nの炎症調節機能の解析

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ガン等の慢性疼痛時、脳脊髄液に含まれているEnkephalinが顕著な動態を示すことを報告してきた。その研究過程で、Enkephalin活性を調節する因子が存在していることを突き止めた。Enlephalin調節因子・Spinorphinは脊髄に高濃度存在していることを明らかにし、イオン交換等のカラム操作を駆使して、単離・精製することに成功している。本物質は単独で鎮痛活性を示し、体液中での安定性はEnkephalinと比較し半減期が5倍以上の長い特性を有していた。更に、脊髄に含まれているAminopeptidaseNがSpinorphinの活性維持に重要な鍵を握っていることも微生由来の酵素阻害物質を用いて明らかにしてきた。一方、炎症機構に関与している好中球表層に存在しているCD10とCD13は、EnkephalinaseとAminopetidaseNであることであることが同定され、Enkephalinが好中球機能を活性化することも分かってきた。そこで、好中球機能にSpinorphinがどのような影響を及ぼすか検討してきた。本物質は、好中球をFMLP刺激し、その応答性(遊走活性、O_<>^-生成、脱顆粒)に対してそれぞれ抑制効果を示した。そこで、起炎剤・カラゲニンを用いた急性炎症モデルで、Spinorphinは多核白血球の遊走を有意に抑制したことを報告してきた。更に、Amnopeptidase N特異的阻害物質・Leuhistinとの併用投与により、Spinorphinは単独投与と比較すると50倍以上の低濃度で、多核白血球を抑制した。以上の研究背景より、本研究は、痛み・炎症等の疾病に、Spinorphinがプロテアーゼを介してどのような役割を果しているの研究することにある。まず、血液中に含まれている好中球表層の本酵素の動態を詳細に検討した。その結果、慢性疼痛患者において、Aminopeptidase N活性が顕著な値を示した。更に、体液中で如何なる動態を示すか詳細に研究すれば、炎症と痛みの機構を解明する手懸かりが得られ、新しい抗炎症剤の糸口がひらける意義のある研究である。