Caspaseファミリー遺伝子Mch3のノックアウトマウスの作製と解析

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Caspaseはアポトーシスおよびサイトカインの分泌に関与するシステインプロテアーゼファミリーである。このCaspaseファミリーの生理的機能、特にアポトーシスにおける役割を解析するために、私たちのグループはICE(Caspase-1)およびCPP32(Caspase-3)のジーンターゲティングマウスを作製した。ICEノックアウトマウスにおいては、アポトーシスに顕著な異常を認めることはできなかったが、CPP32ノックアウトマウスでは、中枢神経系の発生における神経細胞死が抑制されていた。CPP32分子が神経細胞死において中心的な役割を果たしていることが示唆された。Caspaseファミリーのアポトーシスにおける役割をさらに解析するために、Mch3(Caspase-7)のノックアウトマウスを作製し、アポトーシスにおける機能を解明することを目標に研究を進めている。Caspase-7は、機能的にCPP32によく似たプロテアーゼである。Caspase-7ノックアウトマウスは胎生7.5日までに死亡する。Caspase-7を発現しないように両染色体の遺伝子座に変異を導入したES細胞を用いた解析では、staurosporin、UVなどのアポトーシスを起こす刺激に対し抵抗性を示す。また、Caspase-7はMAPキナーゼ系酵素MEKK-1の活性化に関与する可能性が示されていた。かし、このES細胞を使用した実験結果では、その活性化にCaspase-7は必須でないことが明らかになった。現在、胎生致死の原因を詳しく調べている。