B cell differentiation in the germinal center reaction and the resulting memory B cell compartment in humans

人类生发中心反应中的 B 细胞分化以及由此产生的记忆 B 细胞区室

基本信息

项目摘要

The germinal center (GC) reaction is the central process of T cell dependent humoral immune responses and is essential for affinity maturation of antibodies and the generation of long-lived memory B cells and plasma cells. In this process, antigen-activated GC B cells undergo cycles of proliferation and selection, coupled with somatic hypermutation of immunoglobulin V (IGV) genes and class-switch recombination. Highly dynamic differentiation processes take place, in which it is decided whether a GC B cell upon selection is eliminated by apoptosis, undergoes a new round of proliferation and mutation in the GC, or differentiates into a memory or plasma cell and exits the GC. We have first insights into these processes, but still lack a comprehensive understanding of the diversity of GC B cells and the distinctness of their differentiation processes. We recently identified CD30+ GC B cells as the subset returning to the proliferative state. Our first aim is to characterize the heterogeneity of GC B cells and the dynamics of their differentiation processes by single cell RNA-sequencing, combined with IGV gene sequencing of the single cells. We will test specific hypotheses with this approach. There are also still major uncertainties regarding the generation of memory B cells from positively selected GC B cells and the complexity of the resulting memory B cell compartment. Recently, we performed an initial high throughput sequencing (HTS) analysis of rearranged IGV genes of three subsets of human memory B cells, revealing that IgM and IgG memory B cells can derive from common GC B cell clones. As this preliminary approach was limited in terms of cell numbers and memory B cell subsets, the second major aim of our proposal is to characterize the complexity of the human memory B cell compartment comprehensively by HTS of IGV genes from seven memory B cell subsets. By using leukapheresis samples for this, we can reach an unprecedented depth and novel quality of analysis, which is critical for a reliable determination of the size and complexity of memory B cell clones. Through repeated analysis of the donors after two years we can furthermore study the stability and longevity of memory B cell clones.
生发中心(GC)反应是T细胞依赖性体液免疫应答的中心过程,并且对于抗体的亲和力成熟和长寿命记忆B细胞和浆细胞的产生是必需的。在此过程中,抗原活化的GC B细胞经历增殖和选择的循环,伴随免疫球蛋白V(IGV)基因的体细胞超突变和类别转换重组。发生高度动态的分化过程,其中决定选择后的GC B细胞是否通过细胞凋亡被消除,在GC中经历新一轮增殖和突变,或者分化成记忆或浆细胞并退出GC。我们对这些过程有了初步的了解,但对GC B细胞的多样性及其分化过程的独特性仍然缺乏全面的了解。我们最近鉴定出CD 30 + GC B细胞作为恢复到增殖状态的亚群。我们的第一个目标是通过单细胞RNA测序结合单细胞IGV基因测序来表征GC B细胞的异质性及其分化过程的动力学。我们将用这种方法检验特定的假设。关于从阳性选择的GC B细胞产生记忆B细胞和所得记忆B细胞区室的复杂性,仍然存在主要的不确定性。最近,我们对人类记忆B细胞的三个亚群的重排IGV基因进行了初步的高通量测序(HTS)分析,揭示了IgM和IgG记忆B细胞可以源自常见的GC B细胞克隆。由于这种初步的方法在细胞数量和记忆B细胞亚群方面受到限制,我们建议的第二个主要目的是通过来自七个记忆B细胞亚群的IGV基因的HTS来全面表征人类记忆B细胞区室的复杂性。通过使用白细胞分离样本,我们可以达到前所未有的深度和新颖的分析质量,这对于可靠地确定记忆B细胞克隆的大小和复杂性至关重要。通过两年后对供体的重复分析,我们可以进一步研究记忆B细胞克隆的稳定性和寿命。

项目成果

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Professor Dr. Daniel Hoffmann, Ph.D.其他文献

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